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Arantxa Rodríguez Casado, Adolfo Toledano-Díaz, Adolfo Toledano
llevado a denominarlo como diabetes de tipo 3 (2, 5). En
la presente monografía se aborda esta problemática que va
a dividirse en dos partes. En esta primera se van a analizar (hiperglucemia) que a su vez estimula la sobreproducción
los mecanismos celulares y moleculares, y la posibles
dianas moleculares que sugieren que la EA es una forma
específica de diabetes cerebral, en la que la deficiencia de
insulina es un factor mediador determinante de procesos
que da lugar al deterioro cognitivo y la neurodegeneración.
En la segunda parte se tratarán las posibles terapias
farmacológicas y no farmacológicas que puedan ser de
aplicación para el tratamiento y/o prevención de esta
patología considerando su posible denominador común
con la obesidad. Debido a que no existe cura para la EA y
los fármacos actuales reducen los síntomas pero no
detienen el progreso de esta enfermedad, la relación de la
obesidad con la EA abre múltiples opciones al desarrollo
de métodos de diagnóstico tempranos no invasivos y
nuevas estrategias terapéuticas para regular la RAI,
disminuir la acumulación y precipitación anormal de
péptido beta amiloide (ßA) en el cerebro y el deterioro
cognitivo asociado con el Alzheimer.
2. OBESIDAD Y SUS CONSECUENCIAS
METABÓLICAS
La obesidad es un factor de riesgo reconocido para las
enfermedades cardiovasculares (ECV) y la DT2 (6-9). En
los últimos años, la obesidad se ha vinculado además a la
enfermedad de Alzheimer, la causa más común de
demencia irreversible en la edad senil (2, 10-13). Ciertos
estudios señalan que existen mecanismos moleculares
comunes entre la obesidad y la EA siendo el vínculo
patológico más probable un estado de RAI mediado por
inflamación (14-20). La RAI es una alteración metabólica
en la que las células no reconocen a la insulina. Una célula
Figura 1. Esquema general de la relación entre la obesidad y sus consecuencias metabólicas con la enfermedad de Alzheimer
[PI3K, fosfatidil-inositol 3-kinasa; Akt, proteína kinasa B (PKB); GSK3, proteína kinasa glucógeno sintasa; APP, proteína precursora de
amiloide; ßA, beta amiloide; Tau, proteína Tau].
304 @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
resistente a la insulina no admite glucosa en su interior por
lo que el nivel de glucosa en sangre aumenta
de insulina (hiperinsulinemia) en el páncreas que, con el
tiempo, lleva al organismo a desarrollar una DT2 (6, 7).
En la Figura 1 se describe la relación de la obesidad
con sus consecuencias metabólicas y su asociación con la
enfermedad de Alzheimer. La obesidad se acompaña de
una inflamación crónica de bajo grado que favorece la
aparición de un estado de RAI periférico. El tejido adiposo
(TA) obeso secreta mediadores proinflamatorios
denominados adipocinas que, junto al exceso de ácidos
grasos libres (AGLs) proporciona un entorno adecuado
para el desarrollo de un estado de RAI. En estas
condiciones la integridad de la barrera hematoencefálica
(BHE) se pierde (21-23) lo que hace al cerebro vulnerable
a desequilibrios del sistema inflamatorio periférico. Las
adipocinas secretadas por el tejido adiposo tales como el
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) e interleucinas
(IL-1ß, IL-6) atraviesan la BHE activando la microglía
residente del sistema nervioso central (SNC) e induciendo
en el cerebro una respuesta local inflamatoria inicialmente
protectora (24). La microgliosis y la sobreactivación
microglial subsiguiente se hace deletérea induciendo la
liberación de citoquinas (25, 26) perpetuando la
inflamación cerebral (neuroinflamación). De hecho, la
cantidad de microglía en cerebros enfermos de Alzheimer
es mayor que en cerebros sanos. También se ha encontrado
que, cuanto más avanzada está la enfermedad, más activas
y numerosas son las moléculas que regulan la actividad de
las células gliales. Se ha comprobado que el bloqueo de la
neuroinflamación disminuye los problemas de memoria
derivados de la EA y detiene su progresión (27).