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Arantxa Rodríguez Casado, Adolfo Toledano-Díaz, Adolfo Toledano
3.1. Vía de señalización de fosfatidil-inositol 3-kinasa
(PI3K) es el mecanismo por el que la insulina ejerce sus
funciones e interviene en el paso de glucosa a las células,
síntesis de glucógeno, lipogénesis, síntesis proteica e
inhibición de la glucogenólisis y la lipólisis. La PI3K es
una proteína transductora de señal con dos subunidades —
p110 (catalítica) y p85 (reguladora)— que produce el
fosfatidil-inositol trifosfato (PIP3) que se fija a la
membrana y activa la kinasa dependiente de PIP3 (PDK).
A su vez, PIP3 activa la proteína kinasa B (PKB/Akt) y
fosforila la proteína kinasa C (PKC) causando efectos
metabólicos claves. Mediante la activación de PKB/Akt,
PI3K regula la supervivencia y proliferación celular, la
reorganización del citoesqueleto, apoptosis y el
metabolismo de la glucosa. La PKB inhibe por
fosforilación la actividad de dos proteínas apoptóticas -
BAD ? caspasa 9- promoviendo la supervivencia celular.
La activación de PKB inhibe los factores de trascripción
FOX (Forkhead box) activadores de procesos apoptóticos.
Además, PKB activa los factores de transcripción NF-kß
(nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las
células beta activadas) y CREB (proteína de unión al
elemento de respuesta activado por AMPc) y el factor
inducible de hipoxia (HIF) lo que resulta en un incremento
en la transcripción de genes anti-apoptóticos. La PKB/Akt
regula la homeostasis de lípidos y carbohidratos; su
activación mediante la participación de las proteínas
kinasas serina-treonina (PKC), desencadena la
translocación del transportador de glucosa GLUT-4 desde
sitios intracelulares a la superficie celular lo que acelera la
entrada de glucosa en las células donde se realiza la
glucólisis para la obtención de energía y sustratos
oxidables como acetil-coenzima A. Asimismo, la
activación de PKB/Akt potencia la síntesis de glucógeno
por fosforilación inhibidora del glucógeno sintasa kinasa-3
(GSK-3) implicada en la homeostasis del glucógeno. Los
ácidos grasos sintetizados en los hepatocitos son
trasladados a los adipocitos. La proteína rapamicina en
células de mamífero (mTOR) junto con otras proteínas y
factores de inicio de la traducción activa la síntesis de
proteínas a través de la vía PKB/Akt.
3.2. Vía de señalización de las proteínas kinasas activadas
por mitógenos (MAPK) representa una vía que controla la
transcripción de genes implicados en la regulación de la
síntesis de proteínas y enzimas que principalmente van a
regular el metabolismo. Las familias principales de MAPK
son las proteínas kinasas reguladas por señal extracelular
(ERK), las kinasas N-terminal c-Jun (JNK) y las proteínas
del grupo p38. La ruta de señalización mediada por MAPK
es activada por la unión del IRSp al dominio SH2 de la
proteína ligadora del receptor del factor de crecimiento
Grb2 (growth factor receptor binding protein 2) que una
vez se une a una región rica en prolina de SOS (son-of-
sevenless) formando el complejo Grb2/SOS que cataliza la
sustitución del GDP unido por GTP en Ras (GTP-Ras).
Ras, proteína monomérica de la familia de las proteínas G
localizada en la membrana plasmática interviene en una
amplia variedad de transducciones de señal; puede activar
306 @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
la proteína kinasa Raf-1, que junto con MEK y ERK de la
familia MAPK, forman una cascada de activación por
fosforilación. Cuando ERK se activa, interviene en
algunos de los efectos de la insulina al entrar en el núcleo
y fosforilar proteínas tales como Elk1, que modula la
transcripción de un centenar de genes regulados por
insulina. La insulina también tiene efectos en la
trascripción de genes, efectos que son primero mediados
por la proteína SREBP como un aumento de la expresión
de proteínas como glucocinasa, piruvato kinasa,
lipoproteína lipasa (LPL), sintasa de ácidos grasos (FAS) y
acetil-coenzima A carboxilasa (ACC) y disminución en la
expresión de glucosa 6-fosfatasa, fructosa 1,6-bifosfatasa y
fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK).
4. OBESIDAD: APUNTES FISIOLÓGICOS Y
PATOGÉNICOS
4.1. Adipogénesis
El tejido adiposo tiene la capacidad de expandirse por
hipertrofia —aumento en volumen de adipocitos
existentes— y por hiperplasia —producción de nuevos
adipocitos—, o contraerse para adaptarse a los diferentes
estados nutricionales. Esta plasticidad y flexibilidad
celular es determinante en disfunciones metabólicas por lo
que la regulación de adipocitos maduros, en crecimiento y
funcionalidad, representa un factor clave en la prevención
de procesos de obesidad.
La adipogénesis es el proceso de diferenciación de
células mesenquimales pluripotentes (MSCs) en adipocitos
maduros con dos etapas: la determinación de MSCs para
diferenciarse en preadipocitos regulada por señales aún no
identificadas y la diferenciación, inducida por agentes
adipogénicos como insulina y otros factores reguladores
que coordinan múltiples genes implicados en la generación
del fenotipo del adipocito incluyendo el GLUT-4 (39). La
implicación de la insulina es crucial en la adipogenesis a
través del receptor de IGF-1, el IRS, la proteína PI3K, la
enzima PDK y la proteína Akt/PKB (Figura 2, Sección 2).
Debido a los numerosos factores que regulan —en un
orden temporal— las etapas del proceso, cualquier
alteración que perturbe el ritmo de expresión de los genes
implicados dará lugar a un tejido adiposo disfuncional
(39).
La adipogenesis es un proceso clave en la prevención
de obesidad persistente ya que regula la cantidad de
adipocitos y su capacidad para acumular grasa (Figura 3).
El número de adipocitos se determina desde el periodo
prenatal hasta la adolescencia. Una vez diferenciados, los
adipocitos pierden su capacidad de dividirse; no obstante,
el TA postnatal contiene precursores de adipocitos
residuales a partir de los cuales pueden diferenciarse
adipocitos adicionales. Los adipocitos son células de vida
larga que pueden expandirse por hipertrofia hasta cinco
veces su volumen (~1.0 ml) para almacenar el exceso de
lípidos. En estados normo peso el TA regula la
termogénesis y el equilibrio energético, la homeostasis de
la glucosa y el metabolismo lipídico. El TA es además un
órgano endocrino que produce hormonas (leptina, resistina