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Obesity: a risk for Alzheimer's disease? I. Common molecular mechanisms
por péptidos ßA en mayor grado que los IRSpSer (68). O
bien, como se ha demostrado en cerebros con EA, la
eliminación de receptores de insulina de las membranas
neuronales estimulada por depósitos de ßA (68) favorece
una señalización errónea de la insulina lo que aumenta la
concentración de IRSpSer a expensas de IRSpTyr (58, 69).
Los fallos de la señal neuronal de insulina en la función riesgo de desarrollar la enfermedad.
de la sinapsis y la disfunción de los circuitos neuronales
ocurren en paralelo y son procesos inducidos en su mayor
parte por la inflamación (Figura 4). El estrés metabólico
activa las señales inflamatorias alterando la señal y
respuesta celular a la insulina, lo que conlleva riesgo de
demencia y deterioro cognoscitivo (34). En la EA el nivel
de insulina en el líquido cerebroespinal suele ser bajo
mientras que en plasma es elevado (70) debido
posiblemente a una alteración en el transporte de insulina
al cerebro (19). A pesar de la presencia en varios tipos de
células, el RI tiene una expresión regulada y durante la EA
se ha medido una menor cantidad receptores. Una pérdida
de la actividad tirosin-kinasa del receptor de insulina y el
consiguiente descenso de la expresión de IRS potencia el
avance de la enfermedad (3, 19, 23). Cambios en la
composición de la membrana, especialmente respecto al
colesterol, producidos por envejecimiento y/ó por el
genotipo apolipoproteína E (APOE)-?4 pueden causar
defectos en la unión de la insulina con su receptor (3, 19).
Defectos en la señal de insulina afectan esencialmente
a la vía de PI3K, lo que induce diversas situaciones
nocivas. La disminución en la expresión y activación de
los GLUTs mediada por PI3K, podría ralentizar el
metabolismo de glucosa en el cerebro con la consecuente
ralentización del metabolismo mitocondrial y de la
producción de ATP (23). En obesidad, mecanismos de
lipotoxicidad, estados crónicos de estrés oxidativo e
inflamación coexisten causando hiperinsulinemia para
mantener el nivel normal de glucosa. Estados de
hiperglucemia e hiperinsulinemia conducen a un
desequilibrio en las rutas metabólicas de PI3K y MAPK, a
una alteración vascular y metabólica de insulina, así como
a la activación de citocinas pro-inflamatorias,
dislipidemias e índices mayores de hiperglucemia. En las
neuronas vulnerables debido a la EA todas las vías de
MAPK —ERK, JNK y p38— se activan (71). Ratones
transgénicos que sobreexpresan la APP muestran
incrementos en la actividad de JNK/SAPK y p38 en la
corteza, aumentos de depósitos de ßA y de los niveles de
tau fosforilada, junto a una pérdida de sinaptofisina —
indicador de la integridad sináptica (72). Esto indica que
MAPK contribuye a la patogénesis de la EA (23).
El exceso de ácidos grasos intracelulares activa vías
metabólicas no oxidativas, como lo es la formación de
ceramidas que, generadas en la periferia, cruzan la BHE —
debilitada por el estado de RAI inducido por obesidad (21-
23)— y alteran la composición de las balsas lipídicas de la
membrana celular (49). Estos microdominios
especializados sirven de plataforma para la ubicación de
APP y las secretasas —a, ß, ?— donde la concentración
elevada de esfingolípidos y colesterol confiere un entorno
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idóneo para la formación de ßA mediante la escisión
amiloidogénica de la APP (73). De este modo, la
formación de péptidos ßA inducida por la inflamación
central se potencia y la alteración de la señalización de
insulina neuronal se ve favorecida (33). Una baja
concentración de colesterol en las balsas lipídicas
impediría la fijación de la APP y por tanto se reduciría el
Una señal errónea de insulina altera también la
composición lipídica de las membranas celulares lo que,
en el cerebro, altera el procesamiento de APP y su escisión
por secretasas —a, ß, ?— así como el grado de
fosforilación de tau. Los productos de la APP y de la
fosforilación de tau, a su vez, afectan la señal de insulina,
lo que origina un ciclo vicioso en el que los desórdenes
metabólicos inducen el incremento de ßA y de
hiperfosforilación de tau alterando aún más el
metabolismo. Además, las presenilinas —PSEN1 y
PSEN2— que forman parte del complejo de la secretasa ?,
participan en el metabolismo de lípidos de membrana en
procesos como la síntesis de colesterol y de esfingolípidos
que a su vez regulan la actividad de las presenilinas
creando otro ciclo de retroalimentación negativo en la
señal de la insulina.
Otro factor que interviene en la señalización de
insulina es la cantidad de ßA que compite con la insulina
por el sitio de unión de la enzima degradadora de insulina.
Así, elevados niveles de insulina en sangre limita la
degradación de ßA favoreciendo la formación de placas
neuríticas. Otra molécula por la que el ßA compite con la
insulina es el RI que altera su función y distorsiona MAPK
y PI3K, y las vías de la calmodulina —proteína kinasa
dependiente de Ca2+— y del establecimiento de la
potenciación a largo plazo en el hipocampo. El fragmento
a soluble procedente de la escisión de la APP por la
secretasa a puede también activar las vías de MAPK y
PI3K y así potenciar plasticidad sináptica y la
supervivencia neuronal evitando la apoptosis. La
inhibición en el cerebro de la señal de insulina por las vías
MAPK y/ó PI3K altera la plasticidad sináptica y la
arquitectura de las espinas dendríticas como se observa en
la EA. En un análisis de cerebros con la EA se ha
encontrado, respecto a los cerebros sanos, una menor
cantidad de insulina y de receptores así como mínima
respuesta a la insulina. También se detectan alteraciones
en la actividad de moléculas en las cascadas PI3K y
MAPK de la señal de insulina, siendo la extensión de estos
cambios proporcionales a la gravedad de la enfermedad
(20, 70).
La insulina regula la función del cerebro; interviene en
la liberación de neurotransmisores en la sinapsis, la
supervivencia neuronal, el metabolismo energético, y la
plasticidad, todos ellos procesos asociadas con el
aprendizaje y la memoria a largo plazo. Cualquier
alteración en la señal neuronal de insulina produce
neuroinflamación, estrés oxidativo y déficit energético que
lleva a la sobreexpresión de APP y anomalías en su
procesamiento, lo que favorece la acumulación de ßA que
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