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Obesity: a risk for Alzheimer's disease? I. Common molecular mechanisms

El tejido adiposo expandido al límite es incapaz de insulina (34-36).
seguir acumulando lípidos y, como resultado, los deriva
como AGLs, hacia órganos (páncreas, hígado, músculo) no La obesidad produce un estado sistémico de RAI
diseñados para el almacenamiento de grasas produciendo periférico mediado a través de una acumulación de grasa
lipotoxicidad a nivel periférico y en el SNC. En el cerebro, ectópica y de una respuesta inmune pro-inflamatoria. La
un exceso de acúmulos de grasa produce toxicidad neurodegeneración se desencadenaría bien por un estado
neuronal con efectos deletéreos por su potente componente de RAI central causado por factores endógenos al SNC —
oxidativo de grasas. Durante un envejecimiento normal los genéticos, metabólicos y neurohormonales — o bien, a
ácidos grasos se acumulan en el cerebro lentamente. Sin través de un proceso de inflamación que conecta la
embargo, este proceso se acelera notablemente por obesidad con Alzheimer y se efectúa vía hígado-cerebro
desórdenes metabólicos ó en presencia de genes que por el que citoquinas proinflamatorias y lípidos tóxicos
predisponen a la EA. Estos depósitos de grasa como las ceramidas originados en la periferia atraviesan la
(triglicéridos con ácidos grasos) anómalos, más que una BHE causando un estado de RAI cerebral, estados de
consecuencia, se han descrito como un desencadenante de estrés oxidativo, neuroinflamación y muerte celular.
la enfermedad (28, 29). Además, el aumento de ácidos
grasos intracelulares activa rutas metabólicas no oxidativas 3. LA INSULINA Y SU SEÑALIZACIÓN:
como la formación de ceramidas, degradación lisosomal y MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE LA
generación de estrés de retículo endoplasmático, que a su SEÑAL
vez estimula señales asociadas a apoptosis, común en
enfermedades relacionadas con la acumulación ectópica de La insulina, secretada por las células beta del páncreas
ácidos grasos (7). es regulada esencialmente por los niveles de glucosa. Su
actividad comienza con la unión a un receptor de
El exceso de AGLs interfiere la unión entre la insulina membrana, el receptor de insulina con actividad tirosin-
y su receptor interrumpiendo posteriores eventos de kinasa por la que la insulina ejerce su función (Figura 2).
señalización. Ciertos estudios indican que la EA podría Una vez que la insulina interacciona con su receptor, éste
deberse a una señal defectuosa de insulina en el cerebro. es activado mediante fosforilación de sus residuos de
Esta sería la base, para algunos autores de la denominación tirosina (Tyr). El receptor fosforilado (IRpTyr) se une al
diabetes de tipo 3 para la EA (30-33). Otros sustrato del receptor de insulina (IRS) que se activa por
investigadores, sin embargo, consideran que un término fosforilación de Tyr (IRSpTyr) y desencadena una
más preciso para describir el estado del cerebro en la EA secuencia de reacciones siguiendo dos cascadas de
sería síndrome de resistencia cerebral a la acción de la señalización (37, 38).

Figura 2. Rutas de señalización de la insulina y su significación biológica [IRS, sustrato del receptor de insulina; P/Y, fosforilación de
tirosinas; PI3K, fosfatidil-inositol 3-kinasa; p110 dominio catalítico; p85 dominio regulador; PDK, proteína kinasa dependiente de

fosfatidil-inositol trifosfato (PIP3); PKB/Akt, proteína kinasa B; PKC, proteína kinasa serina-treonina C; cAMP, adenosín monofosfato
cíclico; BAD ? caspasa 9, proteínas apoptóticas; FOX, factor de trascripción forkhead box; NF-kß, factor de transcripción nuclear
potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células beta activadas; CREB, proteína de unión al elemento de respuesta activado por
AMPc; HIF, factor inducible de hipoxia; GLUT-4, transportador de glucosa 4; GSK3, glucógeno sintasa kinasa-3; mTOR, proteína
rapamicina en células de mamífero; Grb2/SOS, growth factor receptor binding protein 2/son-of-sevenless; Ras, proteína monomérica de
la familia de las proteínas G; Raf-1, proteína serina/treonina kinasa; MEK, kinasa que fosforila y activa a MAPK; ERK proteínas kinasas
reguladas por señal extracelular; MAPK, proteínas kinasas activadas por mitógenos].

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