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Obesity: a risk for Alzheimer's disease? I. Common molecular mechanisms
cerebro durante la EA sería síndrome de resistencia sináptica, hiperfosforilación de tau y acumulación de
cerebral a la acción de la insulina (34) ya identificado depósitos de ßA, todos ellos expuestos en la EA
como un síndrome de varios trastornos tales como resultantes, posiblemente de una leve inflamación reiterada
síndrome metabólico (78). durante la vida.
6. CONCLUSIONES Y FUTURAS DIRECCIONES La obesidad, por tanto, produce un estado de RAI
EN INVESTIGACION Y TRATAMIENTO periférico sistémico a través de la translocación de AGs y
acumulación de grasa ectópica, y de la respuesta
Cada vez más estudios sugieren que el Alzheimer es inmunitaria pro-inflamatoria. A su vez, la
una enfermedad metabólica en la que tanto el uso de la neurodegeneración se produce por un estado de RAI
glucosa como la sensibilidad a la insulina en el cerebro central causada por dos mecanismos: uno mediado por
resultan alterados de forma progresiva y, que como factores endógenos —genéticos, metabólicos y
resultado, origina pérdida neuronal, disfunción sináptica, neurohormonales— al SNC y el otro, relacionado con RAI
hiperfosforilación de tau, acumulación de depósitos de ßA periférica que produce exceso de ceramidas tóxicas.
y neuroinflamación. La alteración observada en los perfiles
de expresión de genes implicados en procesos de obesidad Es importante destacar que actualmente no existe
en el hipocampo de enfermos de Alzheimer ratifica la tratamiento para curar el Alzheimer y que su avance es
asociación de estos desordenes metabólicos con la EA (1). irreversible una vez que los síntomas aparecen. La
demostrada vinculación de la EA con la obesidad resalta la
El principal mecanismo que vincula la obesidad y importancia de su prevención como significativo factor de
Alzheimer consiste en un deterioro en la señalización de riesgo para el desarrollo de hiperinsulinemia y resistencia a
insulina mediado por un proceso de inflamación. Los la insulina, que aparte de conducir al desarrollo de una
mediadores proinflamatorios periféricos contribuyen a la diabetes tipo 2, tienen efectos patogénicos en nuestro
neuroinflamación y a la resistencia de neuronas a la acción cerebro. Esta prevención, a través de la creación de hábitos
de la insulina. Las neuronas deficientes en insulina son saludables en alimentación y ejercicio físico, así como
vulnerables al estrés oxidativo, a la toxicidad de los fármacos específicos para tratar las enfermedades
depósitos de ßA y a procesos de apoptosis, que a su vez metabólicas, será el objeto de la segunda parte de la
dañan los receptores de insulina neuronales interfiriendo monografía. Por otra parte, hay que resaltar que estos
aún más en el proceso de señalización de la insulina (40, nuevos conceptos sobre la relación entre disfunción
41). metabólica y neurodegeneración abren la puerta a la
investigación de nuevas dianas terapéuticas que podrían
El exceso de AGs procedentes de la dieta causa RAI e resultar prometedoras para detener el avance de la EA.
inflamación en el TA. La situación se agrava por
sobrealimentación prolongada en el tiempo aumentando 7. REFERENCIAS
los niveles de glucosa y AGLs en plasma que resultan
lipotóxicos en el músculo e hígado lo que conduce a la 1. Hokama M, Oka S, Leon J, Ninomiya T, Honda H,
desregulación de la vía PIK3 de la señal de la insulina Sasaki K, Iwaki T, Ohara T, Sasaki T, LaFerla FM,
mediante la activación de PKC aumentando la cantidad de Kiyohara Y, Nakabeppu Y. Altered expression of
IRSpSer e impidiendo la correcta translocación de los diabetes-related genes in Alzheimer's disease brains:
transportadores GLUT-4 a la superficie de la membrana, the Hisayama study. Cereb Cortex 2014;24:2476-88.
disminuyendo la captación de glucosa y por tanto
induciendo un estado de RAI generalizada. 2. Profenno LA, Porsteinsson AP, Faraone SV. Meta-
analysis of Alzheimer's disease risk with obesity,
A su vez, los mediadores proinflamatorios periféricos diabetes, and related disorders. Biol Psychiatry
contribuyen a la neuroinflamación haciendo a las neuronas 2010;67:505-12.
resistentes a la acción de la insulina y causando disfunción
neuronal encontrada en la EA. Además de los factores 3. De la Monte SM. Insulin resistance and Alzheimer's
endógenos del SNC tales como genéticos, metabólicos y disease. BMB Rep 2009;42:475-81.
neurohormonales, resultados revelan un daño cognitivo
asociado a la obesidad; la neurodegeneración causada por 4. Gupta A, Bisht B, Dey CS. Peripheral insulin-sensitizer
la RAI periférica es conducida a través de un eje hígado- drug metformin ameliorates neuronal insulin
cerebro mediante el cual los lípidos tóxicos, incluyendo las resistance and Alzheimer's-like changes.
ceramidas, junto con citocinas proinflamatorias cruzan la Neuropharmacology 2011;60:910-20.
BHE causando RAI y estrés oxidativo en el cerebro,
neuroinflamación y muerte neuronal. En el plasma de 5. Ohara T, Doi Y, Ninomiya T, Hirakawa Y, Hata J,
enfermos de Alzheimer se han encontrado niveles elevados Iwaki T, Kanba S, Kiyohara Y. Glucose tolerance
de esfingolípidos y ceramidas. Es decir, cualquier status and risk of dementia in the community: the
interferencia sobre alguna de moléculas implicadas en las Hisayama study. Neurology 2011;77:1126-34.
rutas de señalización de insulina desencadena estados de
RAI con efectos deletéreos en otros órganos. Alteraciones 6. Zhang PY. Cardiovascular disease in diabetes. Eur Rev
de dicha señal en las neuronas se asocian con deterioro del Med Pharmacol Sci 2014;18:2205-14.
metabolismo energético, pérdida neuronal, desconexión
7. Ghosh S. Ectopic fat: The potential target for obesity
management. J Obes Metab Res 2014;1:30-38.
9. Chaurasia B, Summers SA. Ceramides - lipotoxic
inducers of metabolic disorders. Trends Endocrinol
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 313
