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Obesity: a risk for Alzheimer's disease? I. Common molecular mechanisms

cerebro durante la EA sería síndrome de resistencia           sináptica, hiperfosforilación de tau y acumulación de
cerebral a la acción de la insulina (34) ya identificado      depósitos de ßA, todos ellos expuestos en la EA
como un síndrome de varios trastornos tales como              resultantes, posiblemente de una leve inflamación reiterada
síndrome metabólico (78).                                     durante la vida.

6. CONCLUSIONES Y FUTURAS DIRECCIONES                             La obesidad, por tanto, produce un estado de RAI
EN INVESTIGACION Y TRATAMIENTO                                periférico sistémico a través de la translocación de AGs y
                                                              acumulación de grasa ectópica, y de la respuesta
    Cada vez más estudios sugieren que el Alzheimer es        inmunitaria pro-inflamatoria. A su vez, la
una enfermedad metabólica en la que tanto el uso de la        neurodegeneración se produce por un estado de RAI
glucosa como la sensibilidad a la insulina en el cerebro      central causada por dos mecanismos: uno mediado por
resultan alterados de forma progresiva y, que como            factores endógenos —genéticos, metabólicos y
resultado, origina pérdida neuronal, disfunción sináptica,    neurohormonales— al SNC y el otro, relacionado con RAI
hiperfosforilación de tau, acumulación de depósitos de ßA     periférica que produce exceso de ceramidas tóxicas.
y neuroinflamación. La alteración observada en los perfiles
de expresión de genes implicados en procesos de obesidad          Es importante destacar que actualmente no existe
en el hipocampo de enfermos de Alzheimer ratifica la          tratamiento para curar el Alzheimer y que su avance es
asociación de estos desordenes metabólicos con la EA (1).     irreversible una vez que los síntomas aparecen. La
                                                              demostrada vinculación de la EA con la obesidad resalta la
    El principal mecanismo que vincula la obesidad y          importancia de su prevención como significativo factor de
Alzheimer consiste en un deterioro en la señalización de      riesgo para el desarrollo de hiperinsulinemia y resistencia a
insulina mediado por un proceso de inflamación. Los           la insulina, que aparte de conducir al desarrollo de una
mediadores proinflamatorios periféricos contribuyen a la      diabetes tipo 2, tienen efectos patogénicos en nuestro
neuroinflamación y a la resistencia de neuronas a la acción   cerebro. Esta prevención, a través de la creación de hábitos
de la insulina. Las neuronas deficientes en insulina son      saludables en alimentación y ejercicio físico, así como
vulnerables al estrés oxidativo, a la toxicidad de los        fármacos específicos para tratar las enfermedades
depósitos de ßA y a procesos de apoptosis, que a su vez       metabólicas, será el objeto de la segunda parte de la
dañan los receptores de insulina neuronales interfiriendo     monografía. Por otra parte, hay que resaltar que estos
aún más en el proceso de señalización de la insulina (40,     nuevos conceptos sobre la relación entre disfunción
41).                                                          metabólica y neurodegeneración abren la puerta a la
                                                              investigación de nuevas dianas terapéuticas que podrían
    El exceso de AGs procedentes de la dieta causa RAI e      resultar prometedoras para detener el avance de la EA.
inflamación en el TA. La situación se agrava por
sobrealimentación prolongada en el tiempo aumentando          7. REFERENCIAS
los niveles de glucosa y AGLs en plasma que resultan
lipotóxicos en el músculo e hígado lo que conduce a la        1. Hokama M, Oka S, Leon J, Ninomiya T, Honda H,
desregulación de la vía PIK3 de la señal de la insulina            Sasaki K, Iwaki T, Ohara T, Sasaki T, LaFerla FM,
mediante la activación de PKC aumentando la cantidad de            Kiyohara Y, Nakabeppu Y. Altered expression of
IRSpSer e impidiendo la correcta translocación de los              diabetes-related genes in Alzheimer's disease brains:
transportadores GLUT-4 a la superficie de la membrana,             the Hisayama study. Cereb Cortex 2014;24:2476-88.
disminuyendo la captación de glucosa y por tanto
induciendo un estado de RAI generalizada.                     2. Profenno LA, Porsteinsson AP, Faraone SV. Meta-
                                                                   analysis of Alzheimer's disease risk with obesity,
    A su vez, los mediadores proinflamatorios periféricos          diabetes, and related disorders. Biol Psychiatry
contribuyen a la neuroinflamación haciendo a las neuronas          2010;67:505-12.
resistentes a la acción de la insulina y causando disfunción
neuronal encontrada en la EA. Además de los factores          3. De la Monte SM. Insulin resistance and Alzheimer's
endógenos del SNC tales como genéticos, metabólicos y              disease. BMB Rep 2009;42:475-81.
neurohormonales, resultados revelan un daño cognitivo
asociado a la obesidad; la neurodegeneración causada por      4. Gupta A, Bisht B, Dey CS. Peripheral insulin-sensitizer
la RAI periférica es conducida a través de un eje hígado-          drug metformin ameliorates neuronal insulin
cerebro mediante el cual los lípidos tóxicos, incluyendo las       resistance and Alzheimer's-like changes.
ceramidas, junto con citocinas proinflamatorias cruzan la          Neuropharmacology 2011;60:910-20.
BHE causando RAI y estrés oxidativo en el cerebro,
neuroinflamación y muerte neuronal. En el plasma de           5. Ohara T, Doi Y, Ninomiya T, Hirakawa Y, Hata J,
enfermos de Alzheimer se han encontrado niveles elevados           Iwaki T, Kanba S, Kiyohara Y. Glucose tolerance
de esfingolípidos y ceramidas. Es decir, cualquier                 status and risk of dementia in the community: the
interferencia sobre alguna de moléculas implicadas en las          Hisayama study. Neurology 2011;77:1126-34.
rutas de señalización de insulina desencadena estados de
RAI con efectos deletéreos en otros órganos. Alteraciones     6. Zhang PY. Cardiovascular disease in diabetes. Eur Rev
de dicha señal en las neuronas se asocian con deterioro del        Med Pharmacol Sci 2014;18:2205-14.
metabolismo energético, pérdida neuronal, desconexión
                                                              7. Ghosh S. Ectopic fat: The potential target for obesity
                                                                   management. J Obes Metab Res 2014;1:30-38.

                                                              9. Chaurasia B, Summers SA. Ceramides - lipotoxic
                                                                   inducers of metabolic disorders. Trends Endocrinol

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