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Arantxa Rodríguez Casado, Adolfo Toledano-Díaz, Adolfo Toledano

media la cascada neurodegenerativa y muerte celular. Respecto a la relación del genotipo APOE con
Estudios indican que la inflamación y la señal alterada de Alzheimer, estudios genómicos demuestran que el alelo e4
la insulina son factores comunes en procesos del gen APOE aumenta el riesgo para desarrollar la
neuropatogénicos desencadenados por ßA (20, 69). enfermedad, por lo que alteraciones de lípidos mediadas
por este gen pudiera ser un desencadenante de la
Es probable que la RAI periférica en DT2 y la enfermedad. La coexistencia de hiperinsulinemia e
alteración de la señal cerebral de insulina en la EA sean hiperglucemia acelera la formación de placas neuríticas en
procesos mediados por mecanismos similares. A través de portadores de este polimorfismo (76).
PI3K la insulina regula la actividad de kinasa glucógeno
sintasa (GSK3), una enzima serina/treonina implicada en En humanos, algunos estudios indican que la
DT2 y EA constitutivamente activada en la neurona e neurodegeneración está vinculada a la RAI —además de la
inhibe su actividad por fosforilación (74). La inflamación— un mecanismo que conecta la obesidad con
neurodegeneración se reduce por disminución de GSK3 la EA se efectúa vía hígado-cerebro a través del cual los
(34). Ratones que sobreexpresan GSK3 potencian la lípidos tóxicos como las ceramidas, producidos en estados
hiperfosforilación de tau y reflejan menores rasgos de RAI periférica sistémica atraviesan la BHE causando
cognitivos. En casos de EA la forma activa de GSK3 se RAI en el cerebro además de disfunción mitocondrial,
fosforila en menor grado potenciando el proceso estrés oxidativo, neuroinflamación y muerte celular (33,
amiloidogénico de APP que deriva a niveles intracelulares 49) (Figura 5).
elevados de ßA (75).

Figura 5. Mecanismos de la enfermedad de Alzheimer. La ruta de la correcta señalización de insulina en el cerebro es esencial para la
supervivencia neuronal, el funcionamiento adecuado de los neurotransmisores y la plasticidad neuronal. Daños derivados de los factores
ambientales y genéticos junto con el envejecimiento amenazan la integridad de la expresión de la insulina y la función de su receptor en
las células. Otro mecanismo que relaciona el deterioro cognitivo con la obesidad es mediado por lípidos citotóxicos y marcadores
proinflamatorios y especies reactivas a l oxógeno , causan la resistencia a la acción de la insulina periférica cruzan la BHE y causan
resistencia cerebral a la insulina, el estrés oxidativo, la inflamación y la neurodegeneración. Así, la resistencia a la insulina puede
precipitar, propagar o agravar Alzheimer por medio de un eje de hígado-cerebrales de la neurodegeneración.

5.3. La enfermedad de Alzheimer ¿Diabetes tipo 3 ó así como un mecanismo de resistencia a su acción tiene sus
síndrome de resistencia cerebral a la insulina? efectos limitados al cerebro (3, 4). Entender la EA como
una diabetes restringida al cerebro ha llevado a denominar
Las deficiencias específicas del cerebro en la esta enfermedad como diabetes de tipo 3 (2, 5). Pese a
señalización de la insulina cuentan para la mayoría de las ello, algunas observaciones no apoyan esta denominación.
anomalías asociadas a la EA. Como ocurre en las células Un rasgo clínico para el diagnostico de diabetes es la
de tejidos periféricos (músculo, tejido adiposo e hígado) en hiperglucemia, pero no hay certeza de hiperglucemia
la DT2, en las neuronas durante la EA se activan las rutas cerebral en Alzheimer. No está demostrado tampoco que
JNK/TNF-a y IKKß/NF-?B que inducen la fosforilación en la EA el cerebro sea insulinodeficiente (77). Sin
de serina de IRS e inhiben la capacidad de la insulina para embargo, en ausencia de diabetes, los cerebros con EA
estimular la fosforilación del IRS en tirosina lo que impide contienen neuronas resistentes a la insulina. Es más,
la unión con PI3K. La resistencia a la insulina en la EA no pacientes con la EA avanzada tienen niveles elevados de
se limita a los tejidos periféricos. En la EA, con o sin DT2, insulina en ayunas y niveles bajos de glucosa eliminada
el propio cerebro se vuelve resistente a la insulina. (resistencia periférica). Durante el proceso de Alzheimer
aparecen células nerviosas resistentes a la acción de la
Como se comenta en la Introducción, algunos autores insulina. De acuerdo con esto, algunos autores consideran
consideran la enfermedad de Alzheimer como una forma que un término más preciso para describir el estado del
específica de diabetes en la que una deficiencia de insulina

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