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Obesity: a risk for Alzheimer's disease? I. Common molecular mechanisms

genera un entorno que sobrecarga sus funciones (50). Esto 5. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: APUNTES
es crítico en el TA que sufre cambios morfológicos y FISIOLÓGICOS Y PATOGÉNICOS
funcionales estimulando la síntesis de lípidos y proteínas
alterando los nutrientes intracelulares y la energía. Otro La edad es el principal factor de riesgo para padecer la
mecanismo clave en el inicio de la inflamación en enfermedad de Alzheimer (52). Sin embargo, muchos
obesidad es el estrés oxidativo. En estados de otros factores son necesarios para inducir el proceso
hiperglucemia por sobrealimentación, las células neurodegenerativo. Muchos son todavía desconocidos,
endoteliales del TA capturan más glucosa produciendo un pero otros factores o mecanismos ya sabemos que
exceso de ROS en la mitocondria que culmina en estados promueven alteraciones patogénicas neuronales y gliales
crónicos de estrés oxidativo que activan señales de claves en la EA (53, 54). Especial interés tiene la
inflamación en el interior de la célula endotelial agravando neuroinflamación (Figura 4). Un envejecimiento normal
la inflamación local (7, 51). Las ceramidas, intermedios conlleva una leve inflamación en el SNC. Sin embargo, en
del metabolismo lipídico, estimulan la producción de ROS la enfermedad de Alzheimer se detecta una inflamación
en los adipocitos potenciando aún más la inflamación y crónica en el SNC denominada neuroinflamación.
generalizando un estado sistémico de RAI (9, 49). Citocinas proinflamatorias (IL-1ß, IL-6, IL-8, TNF-a) se
detectan en sangre de pacientes con EA a niveles
Destacar la función que los ácidos grasos y las superiores a los medidos en sujetos sanos (55). Una leve
citocinas proinflamatorias en estados de RAI central; La pero constante inflamación producida por infecciones
insulina origina una señal en el hipotálamo regulando la recurrentes daría lugar a inflamación sistémica crónica en
homeostasis calórica a través de la ingesta y el gasto la periferia, que causa disfunción neuronal y deterioro
energético. Así, la alteración de esta señal podría ser clave cognitivo (17). Recientes investigaciones han conseguido
como desencadenante de obesidad, que a su vez se identificar marcadores de inflamación adicionales a los ya
retroalimenta agravando —con el avance de la obesidad— conocidos con el envejecimiento normal lo que indica que
la RAI central y periférica. se podrían detectar sus signos en las fases preclínicas de la
EA antes de que aparezcan los primeros síntomas (56).

Figura 4. La edad y la obesidad producen inflamación sistémica periférica que contribuye a una señalización defectuosa de la

insulina y a procesos de neuroinflamación que llevan a la disfunción sináptica y disfunción cognoscitiva. La inflamación periférica
es un proceso crónico que produce un exceso de moléculas pro-inflamatorias (TNF-a, IL-1ß, IL-6) que atraviesan la BHE activando la
microglía que junto con los péptidos de ßA conducen al incremento del TNF-a. El receptor del TNF-a activa las kinasas de estrés (JNK,

IKK, PKR) que activan al IRS por fosforilación (IRSpSer) que a su vez inhibe IRS y bloquea el receptor de insulina. La sobreactivación
del receptor NMDA del glutamato ocasionada por los péptidos de ßA produce un excesivo flujo de Ca2+, de estrés oxidativo, expresión

aberrante de genes y señalización defectuosa de insulina, lo que desencadenan en el deterioro de la memoria y disfunción cognoscitiva
[TNF-a, factor de necrosis tumoral alfa; IL-1ß, IL-6, interleucinas -1ß, -6; BHE, barrera hematoencefálica; ßA, beta amiloide; JNK, N-
terminal c-JUN; IKK, inhibidor de la kinasa del factor nuclear kappa ß; PKR, proteína kinasa R; IRSpSer, substrato del receptor de
insulina fosforilado en serinas; RNMDA, receptor N-metil-D-aspartato; RTNF, receptor del TNF-a].

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