Page 102 - 82_02

Cannabinoid analogs in the treatment of pain
El sistema cannabinoide puede ser utilizado en la
práctica para proteger las células neuronales (acción
neuroprotectora) en diferentes enfermedades que causan
un daño crónico o agudo, entre las que podemos citar las
enfermedades degenerativas neurológicas (esclerosis
múltiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y
enfermedad de Alzheimer); así como en el tratamiento del
dolor, de la dependencia a opioides, del glaucoma y del
cáncer (sobre todo tumores neurológicos). Respecto a esta
última enfermedad, recientemente se ha demostrado que la
administración de cannabinoides es capaz de detener el
avance de las células tumorales en algunos tipos de cáncer
como el cerebral o el de mama, actuando además
selectivamente sobre las células malignas, sin dañar a las
sanas. La proteína JunD es la responsable de la sucesión de amino hidroxi-oxazoles en la zona cortical.
respuestas biológicas que culminan en la inhibición de las
células tumorales. Se trata de una molécula que actúa
como factor de transcripción, es decir, sirve como
“interruptor” biológico que regula la expresión de otros
genes y que, en este caso, se activa ante la administración cannabinoide sintético agonista WIN 55212-2 (57) y el
de cannabinoides (41).
A pesar de los prometedores usos de los cannabinoides,
la mayoría de las pruebas clínicas sobre su uso son
anecdóticas y los ensayos clínicos disponibles hasta el
momento presentan importantes limitaciones
metodológicas (42-43), por lo que sería necesario poner en
marcha nuevas investigaciones que permitirán conocer
mejor los mecanismos básicos y desarrollar alternativas
farmacológicas con efectos más específicos (44).
Como hemos apuntado anteriormente, las indicaciones
más prometedoras del uso de estos compuestos están
referidas al tratamiento del dolor y otras enfermedades
neurodegenerativas. Los cannabinoides disminuyen la
reactividad al dolor, tanto en modelos animales de dolor
agudo como de dolor crónico, neuropático e inflamatorio.
El cannabinoide más estudiado ha sido el THC
administrado por vía oral, intravenosa o directamente al
cerebro y en la médula espinal en ratas. Otros
cannabinoides más hidrosolubles que el THC, como el O-
1057 y el ácido ajulémico o CT-3, algunos agonistas
cannabinoides sintéticos y ciertos endocannabinoides
también han mostrado estos efectos (45-47). En la
analgesia experimental inducida por THC habría un
componente supraespinal no relacionado con los péptidos
opioides y un componente espinal en el que están
implicados tanto el receptor CB1 como el receptor opioide
? y su ligando endógeno, la dimorfina (48). En ensayos
con animales se ha visto que los cannabinoides y los
opioides tienen una acción sinérgica en el control del
dolor. Cuando se administran dosis bajas de cannabinoides
con dosis subterapéuticas de morfina, se produce una
importante potenciación del efecto antinociceptivo (49).
Respecto a la neurodegeneración, los efectos tóxicos
generados por la sobreactivación de los receptores de
glutamato, es un proceso que influye en los mecanismos de
muerte celular en la neurodegeneración aguda y crónica
(50) por lo que su estudio resulta de gran importancia para
evaluar las propiedades neuroprotectoras de los
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
canabinoides naturales, modificados y sintéticos. Como
ejemplos podemos señalar, a) el cannabinoide HU-211 que
ejerce un efecto protector para neuronas al ser expuestas al
efecto de glutamato (51); b) el endocannabinoide
palmitoiletanolamida que incrementa la supervivencia
neuronal para células granulares del cerebelo en modelos
de muerte celular inducida por glutamato (52); d) el
derivado WIN 55212-2 ejerce un efecto protector en
neuronas del hipocampo en condiciones de apoptosis (53);
d) y el compuesto natural ?9-THC que protege a las
neuronas de la médula espinal contra daño neuronal por
excitotoxicidad vía actuación CB1 (54). Además, estudios
in vivo revelan que el ?9-THC (55) y la anandamida (56)
protegen el cerebro de ratas neonatales contra
excitotoxicidad inducida por ouabaina. El HU-210 también
ejerce efecto protector contra daño neuronal inducido por
La isquemia cerebral, en términos generales, puede
comprenderse como una reducción crítica del flujo de
sangre, glucosa y oxígeno. Se ha demostrado que el
endocanabinoide anandamida ejercen un significativo
efecto protector para neuronas corticales en condiciones de
hipoxia y ausencia de glucosa (58). Asimismo, el derivado
HU-211 suministrado 60 min después de producir
isquemia protege eficazmente en condiciones de oclusión e
isquemia focal permanente (59). Por otra parte el
cannabinoide sintético agonista BAY 38-7271 mostró una
eficaz capacidad protectora en caso de isquemia por
oclusión de la arteria cerebral media al ser administrado
durante 4 h (vía intravenosa) (60). La participación del
sistema canabinoide en el tratamiento de traumas
cerebrales se fundamenta en el incremento de los niveles
de anandamida observados en la corteza cerebral en
neonatos de ratas después de traumas craneales (61). El
derivado HU-211 es efectivo en la recuperación motora,
memoria, reducción del edema cerebral y reorganización
estructural de la barrera hematoencefálica (BHE) después
de severos traumas craneales en ratas. Este mecanismo
protector se basa en la disminución de los niveles de Ca2+
y reducción de los niveles de TNF-a (62). Se ha reportado
que el endocannabinoide 2-AG, administrado de manera
exógena después de 1 hora del trauma, reduce las
dimensiones de la zona isquémica y la recuperación
neurológica (47).
El análogo BAY 38-7271 reduce en un 70 % el daño
neuronal al ser administrado en forma de infusión
intravenosa y la recuperación alcanza el 59 % (60).
En modelos animales de enfermedades neurológicas
autoinmunitarias como la esclerosis múltiple, tanto el THC
como algunos cannabinoides sintéticos y endógenos, han
mostrado efectos antiespástico y sobre el control del
temblor. También se ha observado algún efecto
beneficioso que impide la progresión de la enfermedad
como la remielinización y la reducción de la actividad
inflamatoria de la médula espinal. Asimismo han mostrado
efectos beneficiosos sobre la hiperreactividad de la vejiga
urinaria en estudios experimentales in vivo (62). Aunque
217