Page 103 - 82_02

el mecanismo de acción antiespástico del cannabis y sus
derivados no se conoce con exactitud, y aun no se ha
descrito el papel de los receptores CB1 y CB2 en la
producción de estos efectos beneficiosos ni su relación con Alzheimer. Experimentos con cultivos celulares y en
la liberación de neurotransmisores, se ha hipotetizado que
el mecanismo antiespástico podría estar relacionado con
un aumento del tono gabaérgico en la sustancia nigra como
se ha observado en modelos animales de enfermedad de
Parkinson (63). Estudios in vivo con modelos animales de
esclerosis I/II y el Ministerio de Defensa de USA ha
comenzado su evaluación contra agentes
neuroparalizantes. múltiple demostraron la eficacia del ?8-
THC y del ?9-THC incrementando la capacidad de
supervivencia neuronal ene esta enfermedad (49). En otra
enfermedad, la encefalomielitis autoinmune experimental
(EAE) el cannabinoide HU-211 ejercía un efecto reductor
en la cascada inflamatoria. Todos estos efectos parecen
estar mediados por receptores CB1 (64). Cabe destacar
también al ácido ajulémico, un cannabinoide sintético y
análogo metabólico del THC, que además de no generar
efectos psicoactivos muestra actividad analgésica y
antiinflamatoria. Su administración intravenosa inhibe la
espasticidad en modelos de esclerosis múltiple en ratones,
por lo que actualmente se encuentra en fase clínica de
investigación.
Los cannabinoides podrían también emplearse para el
tratamiento terapéutico de desórdenes neuromusculares de
la enfermedad de Parkinson, ya que se ha demostrado que
el sistema cannabinoide inhibe la transmisión
glutamatérgica en la zona del estriatum, así como reduce la las placas de ßA (71) asociado a marcadores de activación
transmisión dopaminérgica (65).
La patogénesis de la enfermedad de Huntington
caracterizada por una selectiva pérdida de neuronas
GABA-érgicas en el estriatum que genera el típico
desorden motor también ha involucrado al sistema
canabinoide. Así pues en modelos animales de dicha
enfermedad, se ha observado un decrecimiento en el
número de receptores cannabinoides así como
significativas variaciones en los niveles de
endocannabinoides en el estriatum (66). Las primeras
evidencias datan de 1993 cuando se observó para esta
enfermedad una masiva pérdida de receptores CB1 en la
sustancia nigra parsreticulada, lo cual sugirió que los
canabinoides desempeñan una función importante en la
progresión de la afección. Posteriormente, se obtuvieron
resultados contradictorios en 2 modelos animales de
neurodegeneración causados por administración de
malonato y ácido-3-nitropropiónico respectivamente, que
involucran mecanismos bioquímicos diferentes; el
primero, actúa sobre la expresión de caspasas-3, y por lo
tanto, induce apoptosis, mientras que el ácido-3-
nitropropiónico involucra a la calpaína y la muerte celular del factor de necrosis tumoral (TNF-a). Lo interesante es
se produce vía necrosis. El THC presentó efectos
neuroprotectores sólo en el segundo modelo animal
empleado (67). En la Tabla I se presenta un resumen sobre
los usos de los derivados de cannabis (68).
En relación con el efecto inmunosupresor, se ha
propuesto que los cannabinoides podrían ofrecer una
218
José María Sánchez Montero
alternativa terapéutica en los pacientes con enfermedad de
ratones han demostrado que el efecto inmunosupresor del
THC podría deberse en parte a la inducción de apoptosis
sobre las células inmunitarias, sin embargo, el mecanismo
exacto por el que el THC induce la inmunosupresión sigue
sin estar claro. McKallip et al. hipotetizaron que la
exposición al THC lleva a la inducción de la apoptosis en
las poblaciones de linfocitos (69).
Un grupo de investigación español dirigido por María
de Ceballos del Instituto Cajal de Madrid perteneciente al
CSIC ha aportado muchos datos relevantes en la relación
entre enfermedad de Alzheimer y el sistema cannabinoide.
Recientemente han demostrado que análogos sintéticos de
los cannabinoides reducen la inflamación cerebral y
previenen el deterioro mental en los enfermos de
Alzheimer (70). Su hipótesis era interferir con la marcada
activación microglial que existe en la EA que podría estar
mediada por el ß-amiloide (ßA). Además ya existían
distintas evidencias de que los cannabinoides eran
neuroprotectores frente a daño cerebral agudo como ya
hemos comentado anteriormente (isquemia,
excitotoxicidad o trauma cerebral). Al comienzo de su
trabajo se sabía muy poco sobre la localización, expresión
y características de los receptores para cannabinoides en la
EA. Este grupo encontró que en la enfermedad
neurológica, los receptores CB1 y el CB2 se hallaban en
microglial y en algunas neuronas supervivientes. Además,
la expresión del receptor CB1 se encontraba disminuida en
la EA, y aún más su función, posiblemente debido al
aumento en la nitración de los receptores cannabinoides
como se observó respecto a los controles sanos. Como
modelo in vivo de la EA utilizaron ratas a las que se las
inyectó por vía intracerebral ßA durante una semana. Estos
animales mostraron una marcada activación microglial al
acabar el tratamiento y fueron incapaces de aprender una
tarea de navegación espacial a los dos meses de
comenzarlo. Cuando los animales recibieron el
cannabinoide WIN 55,212-2 (WIN), junto con el ßA, no
presentaron activación microglial y aprendieron la tarea
como los animales control. Además el WIN previno la
pérdida de marcadores neuronales inducida por el
tratamiento con ßA. Para demostrar la implicación de la
microglía en los efectos observados emplearon cultivos
primarios. Otro cannabinoide, el HU 210 previno la
activación inducida por ßA de las células de la microglía
en cultivo, observándose cambios morfológicos, un
aumento de la actividad mitocondrial (en ausencia de
proliferación) y un aumento de la liberación exacerbada
que han podido reproducir ese último efecto con el WIN,
que carece de efectos antioxidantes, y con el JWH-133,
agonista CB2 selectivo. Los cannabinoides fueron
incapaces de prevenir la toxicidad directa de altas
concentraciones de ßA sobre neuronas. En cambio sí
fueron capaces de impedir la neurodegeneración que
ocurre al exponer la microglía activada por
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain