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Cannabinoid analogs in the treatment of pain
La unión de los cannabinoides a los receptores CB1 de
la neurona presináptica conlleva el cierre de canales de
Ca2+ sensibles a potencial VSCCs, (voltaje-sensitive Ca2+
channels) por lo que se facilita la salida de iones K+ debido dentro de los márgenes aceptados para otros
a la apertura de canales rectificadores de K+ sensibles a
proteínas G. Este proceso impide la despolarización de la
membrana y los procesos de exocitosis y así se bloquea la
liberación del NT.
Aunque el resultado global de la activación de dichos
receptores es la retroinhibición de la liberación de NTs y la
consiguiente atenuación de la transmisión sináptica, el
curso temporal en el que tiene lugar este proceso divide los
efectos de los endocannabinoides en 2 tipos. De acción
corta y de acción larga. La depresión sináptica a corto
plazo está mediada por el cierre de canales de Ca2+ y
apertura de K+, mientras que la depresión a largo plazo
depende de la inhibición de la vía AC-cAMP-PKA y
consecuentemente de la inactivación de algunas proteínas
blanco de esta ruta.
Los principales endocannabinoides son la anandamida
y el 2-araquidonil glicerol. Ambos cumplen las
condiciones necesarias de todo neurotransmisor ya que son
sintetizados y liberados a partir de las neuronas, son
capaces de unirse y activar receptores de membranas y ser
inactivados por recaptación o degradación enzimática en el
interior de la célula. Sin embargo, a diferencia de otros
neurotransmisores no se almacenan en vesículas en las
neuronas, sino que se sintetizan a partir de un precursor
fosfolipídico presente en las membranas celulares. Los
niveles de 2-araquidonil glicerol son más altos que los de
anandamida. Las concentraciones más altas de anandamida
se encuentran en zonas que presentan altos niveles de
receptores como hipocampo, corteza o el núcleo estriado.
A fin de demostrar la función moduladora que los
endocannabinoides ejercen sobre numerosas funciones
cerebrales, se ha sugerido el potencial terapéutico que la
manipulación farmacológica de sus niveles o la
administración de agonistas cannabinoides podría tener en
el tratamiento de diversas patologías que afectan al sistema
nervioso (esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson,
corea de Huntington y enfermedad de Alzheimer).
En algunas de estas enfermedades ya se ha podido
poner de manifiesto que existen cambios en la expresión
de recetores cannabinoides y/o en los niveles de
endocannabinoides en ciertas zonas del cerebro. Hoy en
día se sabe que bajo determinadas circunstancias, los
cannabinoides son capaces de proteger a las neuronas
frente a diversas situaciones de daño, lo que podría tener
interés para el tratamiento de episodios de daño cerebral
agudo y quizás de enfermedades neurodegenerativas. Su
participación en los procesos de memoria y aprendizaje
hace pensar que los cannabinoides podrían ser de utilidad
en trastornos como la extinción de la memoria en
situaciones de estrés post-traumático.
A pesar de todo ello la utilización clínica de los
cannabinoides y otros compuestos que modulen el sistema
cannabinergico es restrictiva sólo en algunos países se
permite la prescripción de cannabinoides. No hay que
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olvidar que aunque se trate de compuestos seguros
clínicamente hablando, su uso médico estaría dificultado
por sus efectos psicoactivos no deseados (euforia,
somnolencia, descoordinación, lapsos de memoria, etc.
Aunque estos efectos secundarios sean transitorios y estén
medicamentos, es necesario diseñar cannabinoides que
carezcan de las acciones psicótropas. Ya que estas
acciones dependen de los receptores CB1 centrales, los
objetivos futuros son el diseño de fármacos CB2 selectivos
o de compuestos que no atraviesen la barrera
hematoencefálicaosetta.
2. DEFINICIÓN DE DOLOR
El dolor se define como "una experiencia sensorial y
emocional desagradable asociada a un daño real o
potencial del tejido, o se describe en términos de dicho
daño” (International Association of the Study of Pain) (23-
24). La ciencia que estudia el dolor se llama algología. El
dolor puede ser agudo, o crónico. El dolor agudo es un
dolor de corta duración que suele tener una causa
fácilmente identificable. Este tipo de dolor normalmente se
origina en el sistema nervioso periférico, es decir fuera del
cerebro, aunque se procesa e interpreta en él (por parte del
sistema nervioso central). De hecho, el dolor agudo actúa
como una señal de advertencia de un daño actual o
próximo: es la respuesta fisiológica normal ante un
estímulo adverso o perjudicial que causa el dolor. Este
estímulo puede ser mecánico (una fractura ósea), térmico
(una quemadura) o químico (debido a una reacción
inflamatoria en el cuerpo durante una enfermedad aguda.
Suele responder bien a los analgésicos y por tanto su
duración es limitada.
El dolor crónico suele ser independiente de la causa
original del dolor, ocurriendo que los nervios
sobreexcitados sigan enviando la señal de dolor al cerebro.
En otras ocasiones, la causa del dolor puede seguir
existiendo sin poder ser tratada o eliminada en todos los
casos, como en las enfermedades incurables o crónicas,
con lo que en ese caso la señal de dolor pierde su función
de advertencia y no ayuda al cuerpo a evitar el daño.
También se habla del dolor crónico, cuando unos
estímulos de dolor sin tratar provocan respuestas de dolor
adicionales. Por tanto, el dolor crónico suele ser mucho
más difícil de tratar que el agudo; debería considerarse una
enfermedad en sí mismo. Los estados de salud que causan
este tipo de daño se describen en causas del dolor. Un
ejemplo significativo de lo que acabamos de decir lo
podríamos ilustrar con el dolor de cabeza o cefalea que es
una de las dolencias más frecuentes en la población. La
diferencia entre dolor de cabeza y migraña reside en el
hecho de que el dolor de cabeza común se manifiesta de
una manera general a toda la cabeza mientras que la
migraña afecta solo a un lado de la cabeza. La migraña es
una enfermedad neurobiológica, mientras que los dolores
de cabeza no son más que un síntoma de una enfermedad.
Una de las manifestaciones singulares de la migraña es
el “aura”, el cual consiste en un déficit neurológico
transitorio y reversible, tanto visual como somatosensitivo,
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