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que actúan como lípidos bioactivos son el éter de 2-
araquidonil-glicerilo o noladin éter y la n-
araquidonildopamina (10-14) (sistema endocanabinoide
encontrado en obesidad y síndrome metabólico). Al igual
que el THC, estas sustancias se ligan a los receptores de
CB1 y los activan.
1.1. Receptores de canabinoides
Los cannabinoides tanto endógenos como de C. sativa
y sintéticos actúan en el organismo mediante las mismas
dianas moleculares. Se trata de receptores específicos
localizados en la membrana plasmática de las células,
denominados receptores CB y de los cuales actualmente
existen dos tipos bien caracterizados molecular y
farmacológicamente, CB1 y CB2. Entre ambos receptores,
hay una homología de alrededor del 48%. Es posible que
existan en el organismo otros receptores, como GPR55 o
TRPV1 que medien algunas acciones de los
endocannabinoides. Los receptores CB pertenecen a la
superfamilia de receptores acoplados a proteínas G y
acoplan principalmente Gi/o caracterizados por presentar 7
dominios transmembrana. Además existe una variante del
receptor CB1, denominado CB1A que posee menos
aminoácidos en su extremo N-terminal que el CB1 por un
splicing diferente que posee un modelo de distribución
muy semejante al CB1 y es hasta un 20% más abundante
que este último (15).
A través de las proteínas G, estos receptores modulan
rutas de señalización intracelular de gran importancia
como la vía de la adenilil ciclasa (16) (AC), 3?,5?-
monofosfato cíclico (cAMP), proteína quinasa A (PKA)
cascadas de proteínas quinasas activadas por mitógenos
como ERK (quinasa regulada por señales extracelulares) la
generación del esfingolípido ceramida y la vía de la
quinasa Akt activan la cascada de las MAPK, vía
involucrada en la regulación de fenómenos de
proliferación y diferenciación celular (17) estos y otros
mecanismos de señalización participan en el control por el
sistema endocannabinoide.
Como es lógico pensar, sólo los tejidos que presenten
receptores específicos para cannabinoides son dianas de
acción de estos compuestos.
La mayor parte de los efectos de los cannabinoides
están mediados por el receptor CB1 (18-19). Inicialmente
llamado receptor central de cannabinoides. Pero en
realidad este receptor presenta una localización muy
ubicua y es especialmente abundante en áreas del sistema
nervioso central implicadas en el control de la actividad
motora (ganglios basales, cerebelo), memoria y
aprendizaje (corteza, hipocampo) l que explica también sus
efectos anticonvulsivantes, emociones (amígdala),
percepción sensorial (tálamo) y diversas funciones
autónomas y endocrinas(hipotálamo y médula) lo que
lógicamente explica que los endocannabinoides modulen
estos procesos y que el consumo de marihuana interfiera
en ellos. Se encuentra en bajos niveles en los centros
respiratorios del tallo cerebral y también se expresa en las la liberación del neurotransmisor y la consiguiente
células gliales. Por otro lado, su baja densidad en tallo
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José María Sánchez Montero
cerebral (zona de control de las funciones cardiovascular y
respiratoria) (20) explica la baja toxicidad y ausencia de
letalidad de la marihuana. Fuera del SNC el receptor CB1
se ha detectado en las terminales nerviosas periféricas que
inervan tanto la piel como los tractos digestivo,
circulatorio y respiratorio así como tejidos del endotelio
vascular, hueso, testículo, útero, ojo, hígado y bazo y
tejido adiposo y en distintas células del sistema inmune:
linfocitos B y T y monocitos y parecen modular las
propiedades inmunosupresoras del cannabis.
En el cerebro los receptores CB1 se expresan también
en astrocitos, donde podrían controlar el aporte de
nutrientes a las neuronas y mediar procesos de
intercomunicación sináptica entre ambos tipos de células,
así como en células del endotelio vascular, donde su
activación induce vasodilatación.
El receptor CB2 inicialmente denominado receptor
periférico de cannabinoides, muestra una distribución más
restringida y está presente principalmente en el sistema
inmune, tanto en células linfocitos y macrófagos como en
tejidos (bazo, apéndice y ganglios). Por ello se piensa que
está implicado en la modulación de la respuesta inmune
por el sistema endocannabinoide.
Los receptores CB2 actúan por los mismos
mecanismos pero a diferencia del CB1, no es capaz de
modificar las corrientes de los canales de calcio y potasio
(21).Se expresan en células de microglía, donde median la
inactivación de dichas células y por tanto un descenso en
la liberación de citoquinas proinflamatorias y especies
reactivas de oxígeno y nitrógeno, lo que conlleva un
atenuación de los procesos neuroinflamatorios.
Aunque se ha sugerido que los ligandos endógenos de
estos receptores (endocannabinoides) tendrían cierta
selectividad por los diferentes subtipos de receptores para
canabinoides, lo cierto es que pueden unirse y activar
ambos subtipos indistintamente (22).
Los endocannabinoides junto con sus receptores y
sistemas específicos de síntesis y degradación constituyen
el denominado sistema endocannabinoide. Este sistema
aparece de forma altamente conservada en la gran mayoría
de animales y su función hasta ahora mejor establecida es
la de constituir un mecanismo de neuromodulación en el
SNC. Así cuando se activan receptores de
neurotransmisores en la membrana plasmática de una
neurona postsináptica, esta sintetiza precursores de
endocannabinoides y los escinde para liberar a la
hendidura sináptica endocannabinoides funcionalmente
activos. Este mecanismo acontece por ejemplo tras la
unión de algunos neurotransmisores como el glutamato a
sus receptores inotrópicos o metabotrópicos o el l GABA.
Es decir los endocannabinoides actúan como mensajeros
químicos retrógrados que se unen a receptores CB1 de la
neurona presináptica, el resultado es la retro inhibición de
atenuación de la transmisión glutamatérgica y gabaérgica
(20). Como es conocido la EA se caracteriza por una
hiperfuncionalidad en el sistema glutamatérgico y una
hipofuncionalidad en el colinérgico.
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain