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Tuberculosis is not an illness of the past
Ribosoma Terapias de combinación Múltiples dianas
Linezolida Superar resistencias Proteomanida
Sutezolida Delamanida
AZD-5847
Buscar nuevos compuestos Buscar nuevos compuestos
para dianas conocidas para nuevas dianas
Girasas de ADN Polimerasa RNA Sintasa de ATP MmpL3 DprE1
Gatifloxacino Rifapentina BTZ043
Moxifloxacino (Homeostasis (Trasporte de TMM) BTZ169
KatG/InhA de ATP) SQ-109
Isoniazida
Bedaquilina SD-609
Figura 10. Ejemplos de dianas, mecanismos y fármacos antituberculosos.
Entre las enzimas implicadas en la biosíntesis de la NADH, inhibe la unión de este cofactor a la enzima InhA
cubierta bacteriana (55), se encuentra la enoil reductasa (61).
InhA (Mtb enoyl-acyl-carrier-protein reductase) (56,57)
que tiene gran importancia para las micobacterias (58). La descripción a nivel molecular del enlace entre la
Entre sus inhibidores se encuentran isoniazida, etionamida piridomicina y la enzima InhA no ha sido posible hasta
y protionamida (Figuras 2 y 5), que en realidad son fechas recientes porque no se había encontrado una técnica
profármacos. Etionamida y protionamida se bioactivan por para obtener cristales del complejo
la enzima Mtb EthA, una monooxigenasa de flavina (59) InhA/NADH/piridomicina útiles para su estudio por
cuya producción está controlada por el represor de su difracción de rayos X. Este problema se ha resuelto,
transcripción EthR. La forma oxidada de ETH puede demostrándose que piridomicina se enlaza a dos lugares: al
formar aductos con el cofactor nicotinamida adenina bolsillo de unión de InhA con su cofactor NADH y al
dinucleótido (NAD+) inhibiendo a la enzima InhA. La lugar de unión con su sustrato lipídico (62). Además de su
isoniazida se bioactiva por la acción de la catalasa- eficacia, piridomicina es un prometedor antituberculoso
peroxidasa Mtb KatG formando un hipotético radical acilo porque no tiene que bioactivarse como isoniazida, siendo
que se enlaza también a NAD+. El aducto covalente activo frente a cepas de M. tuberculosis que se han hecho
formado con el metabolito activo de isoniazida (1, Figura resistentes a través de mutaciones en el gen katG. Sin
11) es análogo de la forma reducida del cofactor (NADH), embargo su vida media es muy corta, y su uso terapéutico
y compite con él para inhibir la enzima InhA. Desde la requiere en primer lugar la optimización de su
aparición de resistencias a isoniazida se han buscado otros farmacocinética a través de la síntesis de análogos (63).
inhibidores de InhA, que en su mayoría bloquean el lugar Tanto isoniazida como piridomicina inhiben la producción
de unión de la enzima con el sustrato lipídico (60). La de ácidos micólicos, compuestos grasos presentes en la
búsqueda de inhibidores que bloqueen la unión con el pared celular de la bacteria que la protegen de las
cofactor NADH fue infructuosa hasta el descubrimiento de agresiones de los fármacos tradicionales y le permiten
un antibiótico producido por bacterias del suelo no sobrevivir a tratamientos farmacológicos de corta duración
e incluso la esconden del sistema inmunológico.
patógenas denominado piridomicina (2, Figura 11). Se
trata de un ciclodepsipéptido de 12 eslabones que no
necesita bioactivarse y que, aunque no es un mimético de
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