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La expresión de hTR se ha demostrado en numerosos reactivación de la actividad telomerasa, o de cualquier otro
tejidos, tanto normales como neoplásicos, con
independencia de la actividad telomerasa, por lo que no
parece ser el componente limitante de la actividad de la
enzima. A diferencia del componente ARN, la expresión
de hTERT está limitada a tejidos con actividad telomerasa.
El gen que codifica para la proteína se expresa a niveles
altos en tumores primarios, líneas celulares inmortales y
tejidos telomerasa-positivos, pero no en tejidos sin
actividad telomerasa. La expresión ectópica de hTERT en
células telomerasa-negativas es suficiente para reconstituir
la actividad telomerasa. Además, el nivel de expresión del
ARNm de hTERT se correlaciona con el nivel de la
actividad enzimática del complejo telomerasa. Todos estos
estudios apoyan el papel de hTERT como factor limitante
de la actividad telomerasa. Si bien la coexpresión de hTR
y hTERT es suficiente para reconstituir la actividad
telomerasa in vitro. Sin embargo, estudios bioquímicos y
genéticos sugieren que in vivo son necesarios ciertos
factores adicionales a este núcleo mínimo, los cuales
podrían estar implicados en la biogénesis y ensamblaje de
la enzima activa, así como en la regulación del acceso a su
sustrato, los telómeros.
Desde el descubrimiento del problema de la replicación
terminal y la implicación de los telómeros y la telomerasa
en el mismo, distintos estudios plantearon un posible papel
de los telómeros en el control de la senescencia celular,
que llevaron al planteamiento de la llamada hipótesis
telomérica. Esta hipótesis propone que la pérdida
telomérica progresiva es un factor limitante en la
capacidad replicativa celular y emite una señal que
desencadena la entrada en senescencia, de tal modo que los
telómeros actúan a modo de reloj mitótico que controla el
número de divisiones que una célula puede experimentar.
Según el modelo de la hipótesis telomérica (Figura 5), en
los tejidos germinales y en una minoría de los tejidos
somáticos con alta tasa de proliferación, la longitud de los
telómeros se mantiene a medida que las células se dividen
debido a la presencia de la telomerasa. Sin embargo, en la
mayoría de tejidos somáticos, los telómeros sufren un
acortamiento progresivo, pues carecen de la enzima.
Cuando los telómeros alcanzan una longitud crítica, las
células entran en la fase de mortalidad 1 (M1), donde
sufren una parada prolongada del ciclo celular en G1 y, al
cabo de cierto tiempo, mueren. El estímulo que induce la
parada del crecimiento son las señales de lesión del ADN
que se emiten como respuesta a la pérdida telomérica. En
estas condiciones, existen células capaces de evadir la
senescencia, por ejemplo, células transformadas con
oncogenes virales que tienen inactivadas las vías
controladas por p53 y Rb. Estas células son capaces de
ignorar los avisos para detener su crecimiento y adquieren
una ampliación de su capacidad replicativa en la que
siguen acortando sus telómeros. Esta ampliación es
limitada y finaliza en la fase de mortalidad 2 (M2) o crisis, embargo, este incremento de la inestabilidad genómica
en la cual la mayor parte de las células han acumulado
gran cantidad de alteraciones cromosómicas y sufren
apoptosis de manera masiva. Según este modelo, la
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mecanismo capaz de mantener la longitud telomérica,
estabiliza el acortamiento de los telómeros, lo cual trae
como resultado un escape de M2 y la adquisición de la
inmortalidad celular.
3.3. Mecanismos de mantenimiento telomérico alternativos
a la telomerasa (ALT)
Si bien la activación de la telomerasa es el mecanismo
predominante para el mantenimiento de la función y
longitud telomérica, distintos organismos eucarióticos
emplean otras alternativas de regulación telomérica que no
incluyen a la telomerasa. En el caso de células humanas
también se conocen mecanismos alternativos de
mantenimiento telomérico o ALT (Alternative
Lengthening of Telomeres), basados en procesos de
recombinación homóloga que implican específicamente a
los telómeros. Estos mecanismos se han descrito en líneas
celulares y en tumores primarios que mantienen sus
telómeros en ausencia de actividad telomerasa. Una de las
características de las células humanas con ALT, y que
permite su detección, es la presencia de telómeros muy
largos y heterogéneos, así como la existencia de unas
estructuras nucleares denominadas APBs (ALT-associated
PML bodies).
3.4. Telómeros, Telomerasa y cáncer
Lo expuesto en los párrafos anteriores de este
apartado, con respecto a la conexión entre el
mantenimiento de los telómeros y la regulación de las
funciones replicativas celulares, implica que las
alteraciones en la biología telomérica juegan un papel
importante en la transformación celular maligna. En apoyo
de esta hipótesis existen en la bibliografía distintos
trabajos de investigación en los que se demuestra la
reactivación de la telomerasa en la mayoría de los tumores
humanos, y la ausencia de esta enzima en los tejidos
normales. Los últimos estudios indican que durante las
etapas tempranas de la transformación celular, la longitud
de los telómeros actuaría limitando la expansión celular;
sin embargo, en etapas más avanzadas, coincidiendo con la
reactivación de la telomerasa o con la actuación de
mecanismos alternativos a la misma (ALT), la oncogénesis
se facilitaría (Tabla 4). Por otro lado, además de la función
de los telómeros facilitando la inmortalización celular,
estas secuencias determinan otro aspecto crítico en la
transformación maligna. El acortamiento de los telómeros
conduce a la senescencia celular, un proceso que se
acompaña de fusiones cromosómicas e incremento de la
inestabilidad genómica. Como consecuencia de estos
cambios en la estructura genómica, se ha observado que se
activa la telomerasa o se ponen en marcha los mecanismos
ALT, lo cual facilita la inmortalización celular. Sin
causado por el acortamiento telomérico y la pérdida de la
función protectora de los telómeros, puede también
conducir a la transformación maligna, en ciertas
condiciones. De hecho existen suficientes evidencias que
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