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incidencia de roturas cromosómicas, vacíos cromosómicos Manuel R. Benito de las Heras
y aneuploidia. Tras la exposición a radiaciones ionizantes,
las células de los pacientes de AT presentan una mayor especializadas formadas por ADN y proteínas que
incidencia de aberraciones cromosómicas comparadas con constituyen, por tanto, los extremos de los cromosomas
las células normales. Además, los ratones carentes del lineales eucarióticos. Son esenciales para el mantenimiento
ATM presentan una mayor incidencia de recombinación de la estructura y función de los cromosomas y para la
homologa (HR). viabilidad celular. El ADN telomérico consiste en
repeticiones en tándem de secuencias nucleotídicas cortas
El gen ATM está implicado en la inducción de p53 en ricas en residuos de guanina en dirección 5´?3´. Aunque
respuesta al daño cromosómico. De hecho, su papel es todos los telómeros de un mismo genoma presentan las
claramente multifuncional, incluyendo la fosforilación del mismas repeticiones, éstas varían entre las distintas
gen BRAC1 tras la irradiación. Además, el gen ATM, a especies, si bien es notable la gran conservación que existe
través del gen c-ABL1, está ligado a la proteína de HR en las secuencias teloméricas de especies tan distantes en
RAD51. Al igual que en el caso de su interacción con p53, la evolución como vertebrados, plantas y protozoos. En el
no se conoce como la interacción con RAD51 pueda caso de los telómeros humanos la secuencia que se repite
afectar al mecanismo de recombinación homóloga (HR). es TTAGGG. En asociación con el ADN telómerico, se
sitúan distintas proteínas cuyas funciones se resumen en la
La mutación en el gen BRAC1 confiere un riesgo del Tabla 3.
70% de contraer un cáncer de mama antes de los 70 años
de edad. Además, las mutaciones en los genes BRAC1 y Los telómeros no sólo actúan como los extremos
BRAC2 dan cuenta del 12-28% de los cánceres de mama físicos de los cromosomas que impiden la pérdida de
premenopáusicos, los cuales presentan asociación familiar. secuencias codificantes, sino que además desempeñan
La inactivación de BRAC1 o BRAC2 confiere funciones esenciales para el mantenimiento de la función
inestabilidad genética a las células tales como aneuploidia cromosómica. Así, protegen a los cromosomas de procesos
o reordenamientos cromosómicos. De hecho, ambos genes de degradación, fusión y recombinación que amenazarían
juegan un papel central en la recombinación homóloga, de la integridad cromosómica, participan en la organización
manera que su ausencia resulta en una deficiencia en la de la arquitectura nuclear, desempeñando un papel crítico
reparación de las roturas de cadena doble por HR. De esta en la segregación cromosómica durante la mitosis y
manera, los genes BRAC1, BRAC2 y RAD51, de manera meiosis, e intervienen en funciones de regulación de la
dependiente del gen ATM, forman focos en el núcleo expresión génica, mediante el fenómeno conocido como
celular tras el daño del DNA de doble cadena. De hecho, el TPE (Telomere Position Effect).
gen RAD51 forma parte de un complejo formado por las
proteínas RAD51, RAD52 y RAD54. La cinética de estos 3.2. Telomerasa: componentes y actividad
focos nucleares está alterada en las células deficientes en
el gen ATM. No obstante, se desconoce la relación de Desde su identificación en Tetrahymena, la telomerasa
estos focos nucleares y el mecanismo de recombinación ha sido estudiada y caracterizada en diversos organismos
homóloga (HR). eucarióticos, entre los que se incluyen ciliados, levaduras,
ratones y humanos. Hasta la fecha, todas las telomerasas
Aunque el síndrome de la AT está ligado a las conocidas son ribonucleoproteínas ADN polimerasas que
mutaciones en el gen ATM, otras dos mutaciones resultan constan de un componente ARN y de diversos
en síndromes que originariamente fueron confundidos con componentes de naturaleza proteica, entre los que destaca
la enfermedad de AT. Estas variantes de AT son causadas la subunidad catalítica de la enzima. El componente ARN
por nutaciones en el gen NBS (Síndrome de rotura de de la telomerasa humana, denominado hTR, está
Nijmegen) y en el gen MRE11A. Estas dos variantes codificado por un gen de copia única localizado en 3q26.3.
presentan un fenotipo similar a la enfermedad de AT, Su transcripción por la ARN polimerasa II y posterior
incluyendo la inestabilidad cromosómica. De hecho, los procesamiento en el extremo 3’, produce un tránscrito
genes NBS, MRE11A y RAD50 forman un complejo maduro de 451 nucleótidos. La región molde para la
modulado por el gen NBS, tras su fosforilación por el gen transcripción inversa, complementaria a la secuencia del
ATM en respuesta al daño cromosómico. ADN telomérico humano (TTAGGG)n está próxima al
extremo 5’ y comprende 11 nucleótidos de secuencia 5’-
3. INTEGRIDAD DE LOS EXTREMOS CUAACCCUAAC - 3’. La subunidad catalítica de la
TELOMÉRICOS Y CÁNCER telomerasa humana, hTERT, está codificada por un gen de
copia única de 40 kb localizado en 5p15.33 compuesto por
3.1. Telomerasa y Telómeros 16 exones y que genera una proteína de 127 kDa con 1132
aminoácidos. En su extremo N- terminal presenta un
La telomerasa es la enzima que utilizan la mayoría de dominio T específico de la telomerasa, pues no se
los organismos eucarióticos para el mantenimiento de sus encuentra presente en ningún otro tipo de proteínas. En el
telómeros. Mediante la incorporación de secuencias extremo C-terminal existen siete motivos responsables de
teloméricas en el extremo 3´ de los cromosomas se la actividad catalítica, motivos RT, comunes a la familia
equilibra la pérdida de nucleótidos que tiene lugar con de las transcriptasas inversas (RTs) que incluyen ciertos
cada división celular, como consecuencia del problema de residuos de aspártico esenciales para la actividad
la replicación terminal. Los telómeros son estructuras retrotranscriptasa.
394 @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
