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TABLA 2: MUTACIONES EN LOS GENES MLH1 Y MSH2 EN FAMILIAS ESPAÑOLAS HNPCC

Table 2 Pathogenic mutations at the hMLH1 and hMSH2 genes in Spanish HNPCC families

Clinical Nº of Median age Earliest age Exon/ Nucleotide Amino acid Predicted
criteria Tumors at onset (y) at onset (y) Intron
Family Amsterdam 5C,1E,1Ov Gen Mutation change consequence MSI
48 42 23 MLH1 17 Yes
IVS 1990–1 G?A* NA Splice site loss

22 Amsterdam 5C,1Ov 44 26 MLH1 13 1420 del C* Stop 490 Truncation Yes

29 Amsterdam 4C 45 35 MLH1 13 1459 C?T Stop 487 Truncation Yes

7 Amsterdam 3C,1G,1Bld 60 42 MLH1 5 IVS 453 +2 T?C* NA Splice site loss Yes

42 Amsterdam 3C,1G 36 27 MLH1 11 955 G?T* Stop 319 Truncation Yes

13 Amsterdam 5C,1E,1Ov,1GBs 42 34 MSH2 14 2239 del AT* Stop 747 Truncation Yes

53 Amsterdam 3C,1G,1Ut1Ure 41 27 MSH2 7 1165 C?T Stop 389 Truncation Yes
45
12 Bethesda 4 1C 57 45 MLH1 16 1852 AA?GC K618A Missense? Yes
57
30 Bethesda 3 1C,1G 47 37 MLH1 16 1852 AA?GC K618A Missense? Yes

30 Bethesda 3 1C,1G 37 MLH1 19 2146 G?A V716M Missense? Yes

3 Bethesda 2 1C,1Gs,1Mg,1F 42 MLH1 19 2146 G?A V716M Missense? Yes

44 Amsterdam 4C,2E 49 38 MLH1 16 1865 T?A* L622H Missense ND

C: colon, G: gastric, Bld: bladder, Ov: ovarian, E: endometrial, GBs: gliobastoma, Gs: glioma, Mg: meningioma, F: fibrosarcoma, Ut: urotelial and
Ure: ureter cancer; NA: not applicable; ND: not done; y: years; MSI: microsatellite instability; del: deletion ; * new mutation not previously reported; ?Loss of

Function in the yeast functional assay (36)

Estas alteraciones primarias descritas en familias HNPCC, del ciclo celular, pueden producirse igualmente durante la
dan pie a alteraciones secundarias de otros genes, los recombinación homóloga o como resultado del daño del
cuales contienen secuencias microsatélites en su marco de DNA. El resultado es que las células deficientes en el
lectura. Dichas secuencias microsatélites presentan sistema MMR de reparación del DNA aumentan su
inestabilidad, lo cual es típico del fenotipo mutador. Así, frecuencia de recombinación, dado que el sistema MMR
se han descrito alteraciones en genes tales como el supone una barrera a las recombinaciones entre secuencias
receptor de TGF-beta tipo II, el cual media una señal divergentes, jugando, por tanto, un papel crucial en la
inhibidora esencial en la inhibición de la proliferación salvaguardia del genoma.
celular en células epiteliales, el gen Bax y el gen de la
Apaf-1, estos dos últimos implicados en el proceso de 2.3. Recombinación homóloga y Cáncer
muerte celular programada o apoptosis. Los datos
existentes en la bibliografía indican que los El daño en la doble cadena del DNA (DSB) es el de
adenocarcinomas colorrectales de naturaleza esporádica más riesgo para la integridad del genoma humano, ya que
que presentan fenotipo RER+ se correlacionan con una pude desencadenar una pérdida extrema del mismo. De
menor agresividad que el grupo perteneciente al fenotipo hecho, dicho daño es muy frecuente y se estima su
RER-. Si bien el mecanismo molecular aún no ha sido incidencia en 10 errores por célula y día en Mamíferos.
esclarecido por completo, lo cierto es que estos tumores Ello es debido, a que dichos errores de doble cadena
confieren una menor agresividad y los pacientes afectados (DSBs) se deben tanto a factores exógenos de tipo medio
presentan un pronóstico claramente más favorable. Datos ambiental tales como las radiaciones ionizantes, o la
recientemente publicados indican que los tumores RER+ exposición a agentes genotóxicos, como a factores
podrían no desencadenar la activación de determinadas endógenos tales como el colapso de la horquilla de
metaloproteasas necesarias para propiciar la invasión replicación durante la replicación del ADN, o durante la
tumoral. Así, se han descrito en dichos tumores reparación del DNA, o a mecanismos oxidativos mediados
mutaciones en el promotor de la MMP3, las cuales por los radicales libres (ROS). De hecho, la rotura por
inactivan su actividad transcripcional. Dichas mutaciones endonucleasas de la doble cadena del DNA forma parte del
no se han encontrado en los tumores RER-. Esta menor proceso de meiosis, así como del reordenamiento de los
expresión de MMP3 podría explicar la menor activación genes de las inmunoglobulinas. La persistencia de dichas
de la metaloproteasa MMP9 descrita en los tumores RER+ roturas puede resultar en una parada del ciclo celular y
en comparación con los RER-, la cual es un indicador de apoptosis. La incorrecta reparación de los DSBs puede
mal pronóstico en cáncer colorrectal esporádico. provocar una inestabilidad cromosómica en forma de
pérdida cromosomal, amplificación génica o
Los errores de apareamiento celular surgidos durante el reordenamientos genéticos que pueden desencadenar un
proceso celular de la replicación del DNA en el transcurso proceso canceroso. En consonancia con la magnitud del

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