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los sistemas de reparación citados, tendría que conducir a
un incremento en la frecuencia de mutaciones en el ADN
y, por tanto, estaría íntimamente relacionada con el cáncer. casos con fenotipo mutador sean consecuencia de
Sin embargo, únicamente algunos genes codificantes de
proteínas reparadoras del ADN se han encontrado mutados
en el cáncer. Entre estos destacan aquellos que codifican
para las proteínas del sistema MMR.
Las alteraciones que afectan a las proteínas del sistema celular. Por tanto, el proceso puede iniciarse con la
MMR (proteínas “Mut”) conducen a un acumulo de
mutaciones en el ADN. Este hecho ocasiona lo que ha
dado en denominarse “Fenotipo Mutador”. En humanos,
las alteraciones en el sistema MMR se detectaron por
primera vez en 1993, en tumores de colon, endometrio,
ovario y otros órganos relacionados con el Síndrome del
Cáncer de colon hereditario sin poliposis (Hereditary Non
Polyposis Colorectal Cancer o HNPCC). El estudio de
estos tumores reveló que sus células tienen un elevado
número de mutaciones y presentan, además, una gran
inestabilidad en los microsatélites o secuencias cortas
repetidas que se localizan a lo largo de todo el genoma. Si
bien los microsatélites son secuencias pequeñas, sus
alteraciones implican que los genes en los que se
encuentran están sufriendo mutaciones. Sin embargo, se ha
observado que la inestabilidad de microsatélites en células
de cánceres humanos se asocia a alteraciones en ciertos
genes codificantes para las proteínas que reparan los
errores ocurridos durante la replicación del ADN. Son los
genes MMR y se ha calculado que estos genes
proporcionan al genoma humano un nivel de protección de
100 a 1000 veces frente a la aparición de mutaciones
durante la replicación del ADN. Además del ya
mencionado síndrome HNPCC, el modelo tumorigénico
del fenotipo mutador se ha demostrado en otros tipos de
cánceres humanos, entre los que cabe destacar el cáncer de
colon esporádico. Aproximadamente entre 12-15% de
estos últimos cursan por la vía carcinogénica del fenotipo
mutador y también en estos la inestabilidad en
microsatélites puede considerarse un indicador de alta tasa
de mutación génica. Entre los genes del sistema MMR
implicados, hasta la fecha, en el desarrollo de tumores
humanos a través de la vía del fenotipo mutador cabe
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
destacar a hMSH2, hMSH3, hMSH6, hMLH1, hPMS1 y
hPMS2. A pesar de que no hay certeza de que todos los
mutaciones en los genes MMR, lo cierto es que la
presencia de estas alteraciones incrementa la tasa de
mutaciones en todo el genoma y, serían responsables del
desarrollo tumoral cuando estas alteraciones afectan a
secuencias directamente relacionadas con la proliferación
mutación de algún gen MMR, lo cual aumentaría
enormemente la frecuencia de mutaciones en oncogenes y
genes supresores de tumores, favoreciéndose la
adquisición del fenotipo canceroso. La mayoría de las
mutaciones en familias HNPCC se han encontrado en los
genes hMLH1 y hMSH2. Estas mutaciones pueden ser
puntuales (“missense mutations”) o cambiar el sentido de
la lectura del mismo (“frameship mutations”). Estas
últimas son más prevalentes y, habitualmente, introducen
un codon de parada en la secuencia génica, con el
resultado del truncamiento de la síntesis de la proteína
correspondiente. Ello, ha permitido desarrollar un estudio
inmunohistoquímico de las proteínas reparadoras MMR en
pacientes de riesgo, con el consiguiente valor diagnóstico
(ver Figura adjunta, tomada de Oncology Reports 2004;
12: 621-629).
En la misma, se recogen una serie de
inmunohistoquímicas (IHC) de tumores precedentes de
familias HNPCC. Como puede observarse en el caso 1,
dicho tumor expresa las tres proteínas objeto de estudio, a
saber: MLH1, MSH2 y MSH6. Por el contrario, en el caso
2, el más frecuente en población española, se ha perdido la
expresión de la proteína MLH1 debido al truncamiento de
la misma, siendo positiva para las proteínas MSH2 y
MSH6. En el caso 3, se ha perdido la expresión de la
proteína MSH2 debido al truncamiento de la misma,
siendo positiva para las proteínas MLH1 y MSH6.
Finalmente, en el caso 4, el más infrecuente, se ha perdido
la expresión de la proteína MSH6 debido al truncamiento
de la misma, siendo positiva para las proteínas MLH1 y
MSH2.
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