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Elvira
López-­-Oliva
Muñoz,
Emilia
Muñoz
Martínez

a
LXRE1
(que
resulta
ser
preferente
para
LXR),
aunque
se
ha
demostrado,
que
la

inducción
de
la
expresión
de
ChREBP
por
TR-­-ß,
es
independiente
de
LXR
(136).
Por

último,
la
insulina
es
otro
regulador
positivo
de
ChREBP
que
actúa
mediante
la

disminución
de
octamer-­-1
(Oct1),
un
represor
de
la
transcripción
que
se
une
a
su

promotor
(139).

ChREBP,
lipogénesis,
RI
e
HGNA

ChREBP,
como
intermediario
de
LXR
y
actuando
en
sinergia
con
SREBP-­-1c,

regula
al
alza
la
expresión
de
genes
implicados
en
el
metabolismo
de
glúcidos
y

lípidos,
incrementando
la
lipogénesis
de
novo
(Figura
2).
Usando
un
dominante

negativo
de
Mlx
(dnMlx)
se
han
analizado
los
genes
blanco
cuya
expresión
está

regulada
por
ChREBP/Mlx.
Entre
ellos
destacan
genes
lipogénicos
(ACACA,
FASN,

ELOVL6,
SCD1
Y
GPAT),
glucolíticos
(PKLR),
gluconeogénicos
(GLPC
(glu-­-6-­-Pasa,

subunidad
catalítica))
y
PEPCK
(fosfoenolpiruvato-­-carboxiquinasa),
de
la
vía
de
las

pentosas
fosfato
(G6PD
(G6-­-PDH)
y
TKT
(transcetolasa)
y
el
gen
S14
del
enzima

Spot
14,
inducible
por
glucosa,
que
presenta
una
acción
específica
de
tejido

promotora
de
la
lipogénesis
(126,
140).
De
acuerdo
con
este
perfil
funcional,
el

factor
ChREBP
puede
considerarse
como
un
mediador
de
la
conversión
de
un

exceso
de
carbohidratos
en
lípidos,
cuya
activación,
puede
inducir
el
desarrollo
del

HGNA.
Este
efecto
proesteatótico
de
la
activación
de
ChREBP
se
ha
confirmado
en

el
hígado
de
pacientes
con
EHNA
y
en
sujetos
obesos
(141,
142),
en
los
que
se

observa
un
aumento
de
la
expresión
del
ARNm
de
ChREBP,
mientras
que
por
el

contrario,
en
el
ratón
knockout
(ChREBP-­-/-­-)
se
reducen
las
vías
glucolítica
y

lipogénica
hepáticas
y
los
AGL
circulantes
(137).
Sin
embargo,
los
datos
actuales

del
papel
jugado
por
ChREBP
en
el
metabolismo
de
la
glucosa
y
en
especial
sobre
la

RI
y
su
relación
con
la
lipogénesis
durante
el
desarrollo
del
HGNA,
son
confusos
y

contradictorios.
Así,
mientras
la
deficiencia
global
de
ChREBP,
reduce
la

lipogénesis
y
mantiene
la
RI
(137),
su
inhibición
hepatoespecífica
o
la

sobreexpresión
de
un
antagonista
(dnMlx)
mejora
ambas,
la
esteatosis
y
la
RI,
en
el

hígado
del
ratón
ob/ob
(143)
y
en
el
ratón
C57BL/6J
diabético
(144),
lo
que
se
ha

asociado
con
un
aumento
de
la
actividad
de
la
vía
AKT/PKB
y
de
las
cinasas
ERK1
y

ERK2
hepáticas
(145).
Teniendo
en
cuenta
los
dos
fenotipos,
Benhamed
y
col
(142)

han
propuesto
que
este
efecto
beneficioso
de
la
deficiencia
de
ChREBP
sobre
el

metabolismo
de
la
glucosa,
aumentando
la
sensibilidad
a
la
insulina,
solo
puede

producirse
en
el
caso
de
una
sobrecarga
de
lípidos.
El
trabajo
realizado
por
este

grupo,
que
puede
cambiar
el
concepto
actual
del
papel
que
ChREBP
tiene
en
la

esteatosis
hepática
y
en
la
RI,
muestra
que
la
sobreexpresión
de
ChREBP
en

ratones
sometidos
a
una
dieta
estándar
desarrolla
esteatosis
hepática,
pero

permanecen
insulin-­-sensibles.
Más
interesante
aún,
ratones
alimentados
con
una

dieta
HFD
y
que
sobreexpresan
ChREBP
presentan
una
insulinemia
normal
y
una

mejora
de
la
señalización
insulínica
y
de
la
tolerancia
a
la
glucosa,
a
pesar
de

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