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Elvira
López-­-Oliva
Muñoz,
Emilia
Muñoz
Martínez

Otros
reguladores
de
SREBP-­-1c

Se
han
descubierto
recientemente
otros
reguladores,
positivos
y
negativos,

de
SREBP-­-1c.
En
el
ratón
ob/ob
insulin
resistente
se
ha
observado
que
el
estrés
del

RE
puede
activar
SREBP-­-1c,
al
eliminar
la
acción
inhibidora
de
la
proteína
Insig1

sobre
la
migración
al
Golgi
de
SREBP-­-1c,
aumentando
así,
su
forma
madura

(nSREBP-­-1c)
(103).
También
el
aminoácido
glutamina
y
la
proteína
RBP4
activan

SREBP-­-1c
al
aumentar
su
expresión
y
procesamiento
a
través
del
Golgi,
el
primero,

(104)
e
induciendo
su
maduración
y
migración
al
núcleo,
la
segunda
(105).
Por
el

contrario,
el
factor
de
crecimiento
de
fibroblastos
21
(FGF21),
la
desacetilasa

NAD+-­-dependiente
(SIRT1)
y
la
quinasa
AMPK
regulan
a
la
baja
la
transcripción,
el

procesamiento,
el
transporte
al
núcleo
y
la
estimulación
de
SREBP-­-1c
sobre
sus

genes
blanco
(106,
107).

El
factor
SREBP-­-1c
y
el
HGNA

El
factor
SREBP-­-1c
hepático
juega
un
papel
esencial
en
el
desarrollo
del

HGNA.
El
aumento
de
la
concentración
del
nSREBP-­-1c
es
un
mecanismo
potencial

para
aumentar
la
síntesis
de
novo
de
los
AG
en
el
hígado,
al
regular
al
alza
los
genes

glucolíticos
(GCK)
y
lipogénicos
(ACLY,
ACACA,
FASN,
GPAT,
ELOVL6,
SCD1
y
LPIN1)

en
cooperación
con
LXR
y
ChREBP,
en
situaciones
de
hiperinsulinemia
e

hiperglucemia
(108),
como
se
ha
observado
en
varios
modelos
animales
de
RI
y
en

clínica
humana
(Figura
2).
Así,
la
esteatosis
hepática
desarrollada
en
ratones
que

sobreexpresan
SREBP-­-1c
(108)
y
en
ratones
ob/ob
leptina-­-deficientes
(88),

presenta
dicho
origen.
De
igual
modo,
en
pacientes
con
VIH
que
sufren

lipodistrofia,
la
sobreexpresión
hepática
de
SREBP-­-1c,
se
ha
asociado
con
el

desarrollo
de
esteatosis
(109),
mientras
que
en
pacientes
obesos
se
ha
encontrado

el
único
polimorfismo
del
gen
SREBP-­-1c,
que
predispone
al
hígado
graso
(110).

Además,
varios
estudios
experimentales
han
mostrado
el
papel
fundamental
que

tiene
SREBP-­-1c
como
inductor
del
HGNA,
a
consecuencia
de
la
ingesta
de
un
exceso

de
calorías
procedentes
de
grasa
(111)
o
de
carbohidratos
(101),
mientras
que
por

el
contrario,
la
deficiencia
hepática
de
SREBP-­-1c
o
la
administración
de
PUFA

reducen
muy
significativamente
la
infiltración
grasa
del
hígado
(100,
112).
Por

otra
parte,
la
influencia
que
la
alteración
de
las
vías
de
activación
y
regulación
de

SREBP-­-1c
tienen
en
el
desarrollo
del
HGNA
se
ha
puesto
de
manifiesto
en
varios

modelos
experimentales.
Así,
un
efecto
protector
sobre
la
esteatosis
desarrollada

en
el
ratón
ob/ob
o
la
inducida
por
sobrealimentación
se
ha
observado,

respectivamente,
por
la
deficiencia
hepatoespecífica
de
la
Akt2
(113),
o
por
la
de

raptor
(componente
del
complejo
mTORC1),
que
elimina
aparentemente
toda
la

actividad
de
mTORC1
(91).
En
contraste,
la
deleción
de
TSC1
(tuberous
sclerosis

protein
complex),
que
funciona
como
un
regulador
negativo
de
TORC1
en
la
vía

Akt,
da
lugar
al
aumento
de
la
actividad
de
TORC1,
lo
que
parece
proteger
de
la

esteatosis
inducida
por
la
dieta
HFD
(114).
Los
autores
atribuyen
este
efecto
a
la

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