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Elvira
López--Oliva
Muñoz,
Emilia
Muñoz
Martínez
ratón
(124).
La
proteína
presenta
varios
dominios:
una
señal
de
localización
nuclear
(NLS),
una
señal
de
exportación
nuclear
(NES),
los
dominios
bHLH--LZ
y
LZ
y
dominios
de
poliprolina.
Además,
contiene
un
modulo
sensible
a
glucosa
(GSM),
que
a
su
vez,
consta
de
un
dominio
inhibidor
a
baja
glucosa
(LID)
y
un
elemento
conservado
de
activación
en
respuesta
a
glucosa
(GRACE).
LID,
a
su
vez,
presenta
la
región
conservada
MONDO
(MCR)
I--IV,
y
GRACE
contiene
MCR
V
(122).
Por
su
parte,
la
isoforma
ChREBPß
solo
contiene
GRACE
en
el
módulo
GSM
(123).
La
expresión
de
ambas
isoformas
de
ChREBP
es
ubicua,
aunque
muy
abundante
en
hígado,
TAB
y
tejido
adiposo
marrón
(TAM),
pero
difiere
en
su
localización
intracelular.
ChREBPa
se
sitúa
en
el
núcleo
y
en
el
citosol
celular,
mientras
ChREBPß
presenta
localización
nuclear.
En
respuesta
a
altas
concentraciones
de
glucosa,
ChREBPa
es
rápidamente
relocalizado
desde
el
citosol
hacia
el
núcleo
(125).
Una
vez
en
el
núcleo
ChREBP
debe
unirse
al
elemento
de
respuesta
a
carbohidratos
(ChoRE),
en
la
región
promotora
de
los
genes
glucolíticos
y
lipogénicos,
lo
que
requiere
la
heterodimerización
de
ChREBP
con
la
proteína
Mlx
(Max--like
protein),
un
miembro
de
la
familia
de
FT
(bHLH--LZ),
Myc/Max/Mad,
que
es
un
cofactor
obligado
de
ChREBP
en
la
regulación
de
estos
genes
hepáticos.
Se
configura
así
el
complejo
ChREBP/Mlx
como
el
principal
mediador
de
la
expresión
génica
en
respuesta
a
glucosa
(126).
Regulación
de
la
actividad
de
ChREBP
Se
han
postulado
varias
modificaciones
postraduccionales
que
regulan
la
actividad
de
ChREBP
en
respuesta
a
glucosa.
El
mecanismo
de
fosforilación/defosforilación,
el
mejor
caracterizado,
puede
actuar
como
un
regulador
positivo
o
negativo
de
ChREBP
y
tiene
gran
importancia
para
su
localización
intracelular.
Así,
la
proteína--quinasa
activada
por
AMPc
(PKA)
y
la
AMPK,
regulan
negativamente
ChREBP,
mediante
la
fosforilación
de
los
residuos
Ser196,
Ser626
y
Treo666
(PKA)
y
de
Ser568
(AMPK)
de
su
molécula,
reteniéndolo
en
el
citosol
en
respuesta
a
bajas
concentraciones
de
glucosa,
a
dietas
HFD
o
en
situaciones
de
ayuno
(127),
mientras
que
por
el
contrario,
la
defosforilación
de
ChREBP
en
el
residuo
Ser196,
induce
su
entrada
en
el
núcleo
en
respuesta
a
la
sobrecarga
de
glucosa
(128).
Otras
posibles
modificaciones
postraduccionales
de
ChREBP
son
la
acetilación
en
el
residuo
Lys
67,
por
acción
del
coactivador
p300
con
actividad
histona
acetiltransferasa
(HAT)
(129)
y
la
O--glicosilación
por
activación
de
la
O--N--acetilglucosamina--transferasa
(OGT),
enzima
que
transfiere
el
monosacárido
N--acetilglucosamina
a
los
residuos
Ser/Treo
de
ChREBP
(130).
Ambas
son
reguladores
positivos
del
factor,
aumentando
sus
niveles
y
su
capacidad
de
transcripción.
En
este
sentido
se
ha
observado
que
el
aumento
de
la
acetilación
y
la
o--glicosilación
de
ChREBP,
bajo
condiciones
de
hiperglucemia
(ratón
ob/ob
y
db/db),
incrementan
su
activación,
favoreciendo
el
desarrollo
de
esteatosis
hepática
(129,
131).
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