Page 36 - 80_01

SREBP-­-1c,
ChREBP
y
LXR…

degradación
del
receptor,
mecanismo
importante
para
su
reciclaje
y
activación

(165).
Además,
la
fosforilación
de
LXR
por
PKA,
que
regula
negativamente
la

actividad
de
LXR,
impide
la
transcripción
de
SREBP-­-1c
en
los
hepatocitos
(166).

Otra
importante
modificación
de
LXR
es
la
sumoilación,
que
resulta
fundamental

para
la
transactivación
de
los
genes
antiinflamatorios
(160).

Por
otra
parte,
en
estudios
in
vitro
e
in
vivo,
se
ha
observado
que
la
insulina

estimula
al
alza
la
expresión
del
ARNm
de
LXRa
en
hepatocitos,
mientras
que
este

disminuye,
junto
a
la
de
otros
genes
lipogénicos
(ACC,
FAS),
en
los
ratones

knockout
LXRa-­-/-­-
y
LXRaß-­-/-­-
tratados
con
la
hormona
(167),
lo
que
confirma
el

papel
fundamental
de
LXR
como
sensor
de
la
insulina
en
la
estimulación
fisiológica

de
la
expresión
de
SREBP-­-1
(94).
El
mecanismo
propuesto
sugiere
que
la
insulina

inhibiría
por
fosforilación
mediante
la
proteína
quinasa
B
(PKB),
la
forma
activa
de

FoxO1,
eliminando
su
efecto
inhibidor
sobre
la
unión
de
LXR
a
los
LXREs
del

promotor
de
SREBP-­-1c,
favoreciendo
su
transcripción
(168).
Por
último,
los
RN

PPARa
y
PPAR?
son
reguladores
positivos
de
la
expresión
de
LXR
(169),
mientras

el
receptor
X
farnesoide
(FXR),
un
FT
que
es
activado
por
los
ácidos
biliares,

reprime
la
actividad
de
LXR
mediante
la
inducción
de
la
proteína
SHP
(small

heterodimer
partner),
un
RN
huérfano,
atípico,
que
no
contiene
el
dominio
DBD

(170).

LXR
y
el
metabolismo
del
colesterol

LXR
fue
inicialmente
identificado
por
su
función
de
sensor
nuclear
del
COL

(138,
149).
Su
función,
esencial
en
el
metabolismo
y
en
el
aclaramiento
del
COL
en

respuesta
a
oxiesteroles
y
a
agonistas
sintéticos,
contribuye
a
la
eliminación
del

exceso
de
COL
en
el
organismo.
Estudios
en
modelos
trangénicos
de
ratón
han

puesto
de
manifiesto
que
LXR
induce
la
síntesis
de
ácidos
biliares
a
partir
del
COL

hepático,
regulando
al
alza
el
gen
CYP7A1
que
codifica
a
la
colesterol-­-7a-­-
hidroxilasa,
enzima
limitante
de
dicha
síntesis
(149),
mientras
que
por
el

contrario,
el
hígado
del
ratón
LXRa-­-/-­-
alimentado
con
una
dieta
alta
en
COL,

presenta
una
sobrecarga
de
COL
esterificado
(171).
La
administración
in
vivo
de

agonistas
de
LXR
también
incrementa
el
aclaramiento
del
COL
mediante
la

regulación
al
alza
de
la
expresión
de
genes
relacionados
con
la
absorción,
la

excreción
y
el
transporte
reverso
del
COL
(RCT),
como
los
transportadores
ABCA1,

ABCG1/ABCG4
y
ABCG5/ABCG8
en
hígado,
intestino
y
macrófagos
(172).
En
este

sentido,
el
hecho
de
que
la
inducción
de
la
proteína
ABCA1
intestinal
por

activación
de
LXRa
eleve
las
lipoproteínas
HDL
en
plasma,
parece
indicar
que
el

efecto
sobre
el
RTC
se
produce
fuera
del
hígado
y
sugiere
que
el
LXR
intestinal

tiene
importancia
en
la
biogénesis
del
HDL-­-colesterol,
vía
ABCA1
(173).
Además,
el

aumento
de
la
expresión
de
la
apolipoproteína
E
asociada
a
HDL,
que
facilita
el

flujo
del
COL
celular,
ha
sugerido
un
papel
protector
de
LXR
en
la
aterosclerosis

(174).

35