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Elvira
López-­-Oliva
Muñoz,
Emilia
Muñoz
Martínez

dominio
de
interacción
al
ADN
(DBD),
que
contiene
dos
dedos
de
zinc
que

interaccionan
con
los
sitios
DR4
en
el
promotor
de
los
genes
blanco;
un
dominio
D,

donde
se
produce
la
interacción
con
cofactores
y
un
dominio
de
unión
a
ligandos
C-­-
terminal
(LBD),
que
contiene
una
función
activadora
dependiente
de
ligando
(AF-­-
2),
que
media
la
activación
de
la
maquinaria
de
transcripción
(155).

Activación
de
LXR

Según
el
mecanismo
de
activación
convencional,
el
heterodímero

(LXR/RXR)
en
ausencia
de
ligando
se
une
al
ADN
sobre
sus
elementos
de
respuesta

(LXREs),
compuestos
por
dos
secuencias
(5´-­-AGGTCA-­-3´),
separadas
por
cuatro

nucleótidos
(DR4)(93)
e
interacciona
con
corepresores,
como
NCoR
(nuclear

receptor
co-­-represor)
o
SMRT
(silencing
mediator
of
retinoid
and
thyroid
receptors),

que
bloquean
la
transcripción
al
unirse
con
proteínas
con
actividad
histona

desacetilasa
(HDAC),
a
través
de
la
proteína
Sin3A
(stress-­-activated
MAPkinase

interacting
proteín
3)(156).
Una
vez
unido
al
ligando,
LXR
cambia
su
conformación,

liberando
los
corepresores
y
reclutando
coactivadores
como
ASC2
(activating

signal
cointegrator-­-2)
o
RIP140
(receptor
interacting
protein
140)
sobre
el
LBD,

que
permite
a
la
cromatina
tener
un
estado
permisivo
para
iniciar
la
transcripción

(157,158).

Además
de
activarse
también
por
un
mecanismo
de
activación
alternativa,

mediante
la
modulación
por
marcadores
epigenéticos
(159),
LXR
puede
regular

negativamente
la
expresión
de
genes
inflamatorios
que
contienen
sitios
NF-­-kB,
AP-­-
1
o
STATs
(signal
transducer
and
activator
of
transcription),
por
el
mecanismo
de

transrepresión
dependiente
de
ligando
(160).

Regulación
de
LXR

La
activación
de
LXR
y
su
unión
al
ADN
está
regulada
por
una
interacción

compleja
entre
sus
ligandos,
los
cofactores,
las
hormonas
y
las
modificaciones

postraduccionales
que
le
afectan.
Varios
tipos
de
oxiesteroles,
entre
ellos,
20(S)-­-
hidroxicolesterol,
22(R)
hidroxicolesterol,
24(S)-­-hidroxicolesterol,
25-­-
hidroxicolesterol,
27-­-hidroxicolesterol
y
24(S)
y
25-­-epoxicolesterol,
derivados
de

la
oxidación
del
COL,
son
ligandos
naturales
activadores
de
LXR
en
hepatocitos
y

en
otros
tipos
celulares
(161).
También
se
han
utilizado,
tanto
in
vivo
como
in
vitro

(162),
agonistas
sintéticos
de
LXR
como
T091317,
GW3965
o
WYE-­-672,
mientras

que
los
AG
PUFA
actúan
como
antagonistas
(163).
Por
otra
parte,
los
corepresores

NCoR
y
SMRT
(156)
son
reguladores
negativos
de
LXR,
mientras
el
cofactor
PPAR?

coactivador-­-1a
(PGC-­-1a),
parece
potenciar
su
actividad
(164).

Entre
las
modificaciones
postraduccionales
que
pueden
afectar
a
LXR,

podemos
destacar
la
desacetilación
por
SIRT-­-1,
en
respuesta
a
la
disponibilidad
de

nutrientes.
El
cambio
de
conformación
de
LXR,
una
vez
unido
a
su
ligando,
favorece

su
interacción
con
SIRT1
en
residuos
de
lisina,
desencadenando
la
ubiquitinación
y

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