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SREBP-­-1c,
ChREBP
y
LXR…

Interacción
de
insulina
y
LXR
en
el
control
de
SREBP-­-1c

El
control
transcripcional
de
SREBP-­-1c
por
insulina
requiere
la
presencia

del
receptor
LXR
(Figura
2).
LXR
altamente
expresado
en
el
hígado
forma

heterodímeros
(LXR/RXR)
con
el
receptor
del
ácido
9-­-cis
retinoico
(RXR),
que
en

estado
basal
se
une
a
los
elementos
de
respuesta
LXREs
en
el
promotor
de
sus

genes
blanco
(92).
SREBP-­-1c
es
un
blanco
directo
de
LXR,
ya
que
contiene
dos

elementos
de
respuesta
a
LXR
en
su
promotor
(LXRE1,
LXRE2),
que
son

fundamentales
para
la
regulación
de
su
transcripción
(93),
puesto
que
la
insulina,

requiere
la
cooperación
de
las
secuencias
LXRE
y
SRE,
para
inducir
la
expresión
de

SREBP-­-1(94).
De
acuerdo
con
esto,
el
tratamiento
con
un
agonista
de
LXR

incrementa
significativamente
la
transcripción
del
gen
SREBP-­-1c,
aun
en

condiciones
de
una
sobrecarga
de
esterol
(95),
mientras
que
el
tratamiento
con
un

antagonista
de
LXR
bloquea
la
activación
de
la
transcripción
de
SREBP-­-1
por

insulina
(94).
Sin
embargo,
el
incremento
del
ARNm
de
SREBP-­-1c
mediado
por
LXR

parece
ser
insuficiente
para
la
maduración
completa
de
n-­-SREBP-­-1c,
lo
que
se
ha

atribuido
a
un
procesamiento
proteolítico
limitado,
ya
que
LXR
aumenta
la

expresión
de
la
proteína
Insig-­-2,
con
la
subsiguiente
retención
de
SREBP-­-1c
en
el

RE.
Por
el
contrario,
en
presencia
de
insulina,
que
regula
a
la
baja
Insig-­-2,
se

incrementa
el
transporte
del
complejo
SREBPs-­-SCAP
al
Golgi,
aumentando
la

lipogénesis,
lo
que
ha
sugerido
que
la
interacción
de
insulina
y
LXR
en
el
control
de

Insig
podría
ser
un
mecanismo
protector
del
exceso
de
lípidos
(96).

Estado
nutritivo
y
SREBP-­-1c

El
estado
nutritivo
es
también
un
importante
regulador
de
SREBP-­-1c
en

hígado,
TAB
y
músculo
esquelético.
Su
expresión
disminuye
con
el
ayuno
y
se

incrementa
por
realimentación
con
una
dieta
HCD,
a
consecuencia
del
aumento
de

la
glucemia
y
de
la
insulinemia
(97).Se
ha
sugerido
a
este
respecto
que
la
glucosa

tiene
un
efecto
regulador
sobre
SREBP-­-1c
mediante
una
acción
directa
a
nivel

transcripcional
(98),
aunque
este
concepto
está
en
plena
investigación.
Sin

embargo,
se
ha
demostrado
que
en
respuesta
a
carbohidratos
se
requiere
la
acción

sinérgica
de
ambos
factores
de
transcripción,
SREBP-­-1c
y
ChREBP,
sensible
a

glucosa,
para
regular
los
genes
glucolíticos
y
lipogénicos
(99),
ya
que
se
ha

observado
que
la
deleción
de
SREBP-­-1c
en
el
ratón
sometido
a
una
dieta
HCD,
solo

induce
una
disminución
del
50%
en
la
síntesis
de
AG,
lo
que
ha
sugerido
que
la

actividad
de
SREBP-­-1c
no
parece
ser
suficiente,
en
sí
misma,
para
estimular
la
total

expresión
de
estos
genes
(100).
Por
otra
parte,
dietas
altas
en
grasa
saturada
(86)

y
en
fructosa
(101)
aumentan
la
respuesta
lipogénica
en
el
hígado
a
través
de
la

activación
de
SREBP-­-1c
mediada
por
el
coactivador
PGC-­-1ß,
mientras
que
por
el

contrario,
los
AG
PUFA
disminuyen
la
cantidad
del
nSREBP-­-1c
maduro
al
inhibir
la

proteólisis
del
factor
SREBP-­-1c,
a
través
de
la
regulación
del
catabolismo

proteasómico
de
Insig,
(102).

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