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SREBP-­-1c,
ChREBP
y
LXR…

Metabolitos
implicados
en
la
activación
del
complejo
ChREBP/Mondo-­-Mlx.

Varios
metabolitos
de
la
glucosa
han
sido
implicados
en
la
activación
de

ChREBP/Mondo-­-Mlx.
Se
ha
señalado
a
la
enzima
xilulosa
5-­-fosfato
(Xu-­-5P),
un

intermediario
de
la
vía
de
las
pentosas
fosfato,
como
un
posible
mediador
que

induce
la
entrada
de
ChREBP
en
el
núcleo.
El
mecanismo
implica
la
activación
de
la

fosfatasa
2A
(PP2A),
que
defosforila
ChREBP
en
el
residuo
Ser196.
En
el
núcleo

una
segunda
defosforilación
en
el
residuo
Treo666,
PP2A-­-inducida,
le
permite
al

factor
ChREBP
unirse
a
las
secuencias
ChoRE
de
los
genes
blanco,
induciendo
su

transcripción
(132).
Otros
metabolitos
(glucosa-­-6-­-fosfato
(Glu-­-6-­-P)
y
fructosa
2,6-­-
bisfosfato
(F-­-2,6P2))
también
se
han
propuesto
como
activadores
de
ChREBP.
Los

trabajos
de
Dentin
y
col
(133),
señalan
al
metabolito
Glu-­-6-­-P,
como
la
molécula

fundamental
de
activación
de
ChREBP,
ya
que
demuestran
que
la
sobreexpresión

de
la
enzima
glucosa-­-6-­-fosfato
deshidrogenasa
(G6-­-PDH)
suprime
la
actividad
de

ChREBP
a
través
de
la
disminución
de
los
niveles
de
Glu-­-6-­-P
y,
viceversa,
la

deleción
de
G6-­-PDH
incrementa
la
actividad
transcripcional
de
ChREBP
por

aumento
de
los
niveles
de
Glu-­-6-­-P.
Por
otra
parte,
el
metabolito
F-­-2,6P2
que
se

sintetiza
a
partir
de
fructosa-­-6-­-fosfato
(F-­-6-­-P)
y
es
degradado
de
nuevo
a
F-­-6-­-P
por

la
acción
de
la
enzima
bifuncional
fructosa
6-­-fosfofructo-­-2-­-quinasa/fructosa-­-2.6-­-
bisfosfatasa
(PFK-­-2/FBPasa2),
ha
sido
implicado
en
la
respuesta
de
ChREBP
a

glucosa
en
hepatocitos.
Se
ha
comprobado
a
este
respecto
que
la
depleción

selectiva
de
F-­-2,6P2,
por
una
variante
deficiente
de
la
actividad
bisfosfatasa
de

PFK-­-2/FBPasa2,
inhibe
la
unión
de
ChREBP
a
sus
genes
blanco
(134).

Regulación
transcripcional
de
ChREBP

Los
mecanismos
moleculares
que
subyacen
en
la
regulación
transcripcional

del
gen
ChREBP
no
son
bien
conocidos.
Se
ha
sugerido
que
ChREBP
puede
regular

su
propia
expresión
en
respuesta
a
glucosa
(126),
pero
estudios
recientes
han

mostrado
que
LXR
y
el
receptor
de
la
hormona
tiroidea
ß
(TR-­-ß)
son
los

reguladores
trascripcionales
básicos
de
este
factor
en
el
hígado,
por
su
unión
en
la

región
promotora
del
gen
a
los
elementos
de
respuesta,
LXRE1
y
LXRE2
(Figura
2)

(135,136).
El
heterodímero
LXR/RXR
presenta
una
gran
afinidad
por
LXRE1,

regulando
al
alza
la
transcripción
de
ChREBP
como
gen
diana
directo
de
LXRa

(135).
Cha
y
Repa
(135)
encuentran
que
el
tratamiento
con
agonistas
de
LXR
y

RXRs
aumenta
hasta
6
veces
el
ARNm
de
ChREBP
en
el
hígado
del
ratón
salvaje,

pero
no
en
el
doble
knockout
de
LXR
(LXRaß-­-/-­-).
Además,
el
hecho
de
que
la

deficiencia
en
LXR
disminuya
hasta
un
80%
la
lipogénesis
hepática,
un
porcentaje

superior
al
producido
por
la
deleción
independiente
de
SREBP-­-1c
(50%)
(100)
y

ChREBP
(60%)
(137,138)),
señala
la
dependencia
directa
de
ambos
respecto
a
la

estimulación
de
LXR
para
ejercer
sus
funciones.
El
receptor
nuclear
TR-­-ß,
por
su

parte,
previa
dimerización
con
RXR
(TR-­-ß/RXR),
también
regula
positivamente
la

expresión
génica
de
ChREBP
por
su
unión
específica
a
la
secuencia
LXRE2,
pero
no

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