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Elvira
López-­-Oliva
Muñoz,
Emilia
Muñoz
Martínez

LXR
y
el
metabolismo
de
la
glucosa

En
modelos
murinos
de
RI
se
ha
demostrado
que
agonistas
sintéticos
de

LXR
incrementan
la
sensibilidad
a
la
insulina
y
reducen
la
glucemia
(175,
176).
El

efecto
neto
sería
el
aumento
de
la
utilización
de
la
glucosa
y
la
reducción
de
su

producción
hepática,
aunque
los
datos
existentes
son
contradictorios.
Una
menor

producción
de
glucosa
hepática
se
ha
observado
en
el
ratón
db/db
(175)
y
en
ratas

alimentadas
con
una
dieta
HFD
(177)
por
activación
de
LXR,
debido
a
la
regulación

a
la
baja
de
la
expresión
génica
de
las
enzimas
gluconeogénicas
PEPCK
y
Glu-­-6-­-
Pasa.
Por
otra
parte,
el
efecto
sensibilizador
a
la
insulina
de
LXR
se
asocia
con
el

aumento
de
la
captación
de
la
glucosa
basal
y
la
estimulada
por
insulina,
a
través

de
la
regulación
al
alza
de
los
transportadores
GLUT4
y
GLUT1,
observado
en

adipocitos
3T3-­-L1
que
sobreexpresan
LXR
(176)
y
en
el
TAB
de
ratones
tratados

con
el
agonista
GW3965
(178).
Este
efecto
beneficioso
sobre
el
metabolismo
de
la

glucosa
parece
mediado
por
ambas
isoformas
de
LXR,
aunque
solo
el
ratón
LXRa-­-/-­-,

muestra
un
nivel
disminuido
de
la
expresión
de
GLUT4
(179).
Por
el
contrario,

otros
estudios
o
no
han
podido
reproducir
estos
efectos
(180)
u
observan
un

efecto
negativo
de
LXR,
sobre
la
captación
de
glucosa.
En
este
sentido,
Pettersson
y

col.
(2013)
(181)
señalan
que
la
activación
de
LXR
en
adipocitos
humanos
inhibe
la

traslocación
a
la
membrana
de
GLUT4
y
suprime
varios
genes
que
codifican

mediadores
de
la
señalización
insulínica
(Akt2,
la
proteína
asociada
a
c-­-Cbl
(CAP)
y

la
caveolina1),
generando
un
efecto
diabetógeno.
Además,
aunque
ambas

isoformas
LXRa
y
LXRß
inducen
la
secreción
de
insulina
estimulada
por
glucosa

(182),
este
efecto
se
contrarresta
por
el
aumento
de
la
lipogénesis
pancreática

derivada
de
la
activación
de
LXR,
que
conduce
a
lipotoxicidad,
daño
celular
y

disfunción
de
la
célula
beta
(183).

LXRa.
lipogénesis
e
HGNA

El
receptor
LXR
es
el
regulador
fundamental
de
la
biosíntesis
de
los
AG
en
el

hígado,
función
que
lleva
a
cabo
mediante
un
doble
mecanismo:
un
efecto
directo

sobre
los
genes
que
codifican
las
enzimas
lipogénicas
ACC,
FAS
y
SCD-­-1,
por

interacción
con
los
LXREs
funcionales
contenidos
en
su
promotor
(184,
185,186)
y

otro
indirecto,
ya
señalado,
que
se
efectúa
mediante
el
control
de
la
expresión

génica
de
SREBP-­-1c
y
CHREBP,
que
son
dianas
de
LXR
(Figura
2)
(94,
135,186).
Por

ello,
la
sobreexpresión
de
LXR
en
un
modelo
diabético
de
ratón
(db/db)
(187)
o
la

administración
del
agonista
T0901317
(188),
inducen
una
esteatosis
hepática

masiva,
trigliceridemia
y
un
incremento
de
la
secreción
de
VLDL.
En
sentido

opuesto,
ratones
knockout
(LXRa-­-/-­-)
muestran
una
disminución
en
la
expresión
de

los
genes
lipogénicos
indicados
(149),
lo
que
confirma
su
implicación
en
el

desarrollo
del
HGNA.
El
mediador
primordial
del
efecto
prolipogénico
de
LXR
es
la

isoforma
LXRa
(138,149),
aunque
recientemente
se
ha
demostrado
la

participación
de
LXRß
en
el
proceso,
ya
que
el
efecto
estimulador
del
agonista

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