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Elvira
López-­-Oliva
Muñoz,
Emilia
Muñoz
Martínez

condiciones
de
COL
intracelular
bajo,
SCAP
es
requerida
para
su
unión
a
las

proteínas
COPII
que
rodean
a
las
vesículas
de
transporte,
permitiendo
al
complejo

SREBPs-­-SCAP
desplazarse
al
aparato
de
Golgi.
Una
vez
en
el
Golgi,
las
proteasas

Site-­-1(S1P)
y
Site-­-2
(S2P)
liberan
el
extremo
N-­-terminal
de
las
proteínas

precursoras,
que
migran
al
núcleo
como
SREBPs
maduras
(nSREBPs),
activando

sus
genes
blanco
por
unión
al
SRE
en
su
promotor.
Por
el
contrario,
cuando
el
COL

se
acumula
en
la
célula,
se
une
a
su
sensor
SCAP
por
su
dominio
sensible
al
esterol,

cambiando
su
conformación
molecular
y
permitiendo
su
unión
a
Insig
(Insulin-­-
induced
gene),
otra
proteína
del
RE.
Esta
unión
impide
a
SCAP
unirse
a
las

proteínas
COPII,
bloqueando
la
migración
del
complejo
SREBP-­-SCAP
al
Golgi
y
en

consecuencia,
la
activación
y
maduración
de
las
proteínas
SREBPs
es
inhibida

(83,84).
Una
vez
en
el
núcleo,
varios
cofactores
cooperan
con
las
proteínas
SREBPs

en
la
transcripción
de
sus
genes
blanco,
entre
ellos
se
encuentran
los
factores
de

transcripción
NFY
(nuclear
transcription
factor),
Sp1
(specificity
protein
1)
y
CBP

(CREB-­-binding
protein)
(85).
El
factor
PGC-­-1ß
(peroxisome
proliferator-­-activated

receptor-­-?
coactivador-­-1ß)
actúa
como
un
coactivador
transcripcional
de
los
genes

lipogénicos
(86).

Regulación
de
SREBP-­-1c

Además
de
poder
autorregularse
induciendo
su
propia
transcripción
(83),

SREBP-­-1c
está
controlado
por
factores
hormonales
y
nutritivos,
así
como
por
el

receptor
LXR.
La
transcripción,
el
procesamiento
proteolítico,
la
cantidad
y
la

estabilidad
de
SREBP-­-1c
están
controlados
por
insulina.
En
hepatocitos
aislados
de

ratón
se
ha
observado
que
la
insulina
aumenta
hasta
40
veces
el
ARNm
de
SREBP-­-
1c
(87),
mientras
que
disminuye
con
el
tratamiento
con
estreptozotocina,
un

inhibidor
de
la
secreción
de
insulina
(88).
La
vía
de
señalización
PI3K/AKT-­-
mTORC1
es
fundamental
en
esta
regulación,
ya
que
la
expresión
y
la
maduración

de
SREBP-­-1c
se
bloquean
con
rapamicina,
un
inhibidor
de
mTORC1
(87).
Además,

se
requiere
la
activación
de
la
p70S6quinasa
(vía
PI3K/Akt-­-mTORC1-­-
p70S6K)

(89)
para
regular
el
procesamiento
proteolítico
de
SREBP-­-1c,
lo
que
favorece
su

maduración.
Se
ha
demostrado
además,
que
la
insulina
a
través
de
la
vía
Akt/PKB

incrementa
la
afinidad
del
complejo
SCAP-­-SREBPs
por
las
proteínas
COPII,

mientras
decrece
su
afinidad
por
la
proteína
Insig,
la
cual
retiene
el
complejo
en
la

membrana
del
RE,
favoreciendo
el
procesamiento
proteolítico
de
las
proteínas

SREBPs
(90).
La
insulina
también
incrementa
los
niveles
de
nSREBPs
al
inhibir
la

acción
represora
de
la
lipina-­-1
sobre
la
función
de
transcripción
de
las
proteínas

SREBPs.
Este
efecto
se
verifica
mediante
la
fosforilación
de
la
lipina-­-1
por

mTORC1,
impidiendo
su
depósito
en
el
núcleo,
lo
que
elimina
su
efecto
represor
y

aumenta
la
cantidad
de
nSREBPs
(91).

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