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Elvira
López-­-Oliva
Muñoz,
Emilia
Muñoz
Martínez

proteínas,
induciendo
su
acúmulo
en
el
lumen,
conduce
al
estrés
del
RE.
Esta

situación
pone
en
marcha
una
respuesta
fisiológica,
la
respuesta
de
proteínas
no

plegadas
(UPR),
que
permite
disminuir
la
carga
proteica
y
aumentar
su
plegado
y

su
degradación,
a
través
de
la
activación
de
una
cascada
de
señales
que
aumentan

la
transcripción
de
chaperonas
residentes
en
el
RE
(63).
Factores
como
la
hipoxia,

la
exposición
a
AGS
de
cadena
larga,
la
hiperinsulinemia,
el
desequilibrio
cálcico
o

alteraciones
en
la
glicosilación,
entre
otros,
pueden
desencadenar
la
UPR
(64).
Sin

embargo,
una
UPR
insuficiente
o
inadecuada
activa
vías
de
señalización
que

derivan
en
el
establecimiento
de
varios
determinantes
de
la
progresión
a
EHNA:
la

RI
(vía
inositol
requiring
enzyme
1a
(IRE1a)-­-JNK1),
el
estrés
oxidativo
y
la

disfunción
mitocondrial
(vía
nuclear
factor
erythroid-­-2
related
factor
2
(Nrf2),
la

apoptosis
(vía
intrínseca)
y
la
inflamación
(vía
NF-­-?ß)
(63).
En
este
sentido,
se
ha

observado
que
el
exceso
de
AGS
induce
estrés
del
RE
por
activación
de
mediadores

de
la
UPR,
lo
que
deriva
en
daño
hepático
y
apoptosis
de
los
hepatocitos
(65).

El
desequilibrio
en
la
razón
adipoquinas/citoquinas
secretadas
por
el
TAB

en
estados
de
RI,
como
la
obesidad,
tiene
un
papel
esencial
en
la
modulación
de
la

señalización
insulínica
y
en
la
inflamación
(Figura
1).
En
pacientes
con
HGNA,

además
de
las
citoquinas
proinflamatorias,
TNFa
e
IL-­-6,
(66),
la
alteración
de
las

adipoquinas,
también
deriva
en
la
progresión
a
la
EHNA.
La
adiponectina
es

reconocida
por
los
receptores,
AdipoR1
y
AdipoR2,
expresados
en
el
hígado
(67),

donde
aumenta
la
ß-­-oxidación
de
los
AG
y
la
sensibilidad
a
la
insulina,
mediante
la

activación
de
PPARa
y
la
fosforilación
de
la
quinasa
activada
por
AMP
(AMPK)

(68).
Además,
la
adiponectina
modula
la
inflamación
al
suprimir
la
activación
de

IKKß
inducida
por
TNFa
(69).
Por
ello,
el
tratamiento
con
adiponectina
disminuye

la
esteatosis
hepática
en
el
ratón
obeso
(70),
mientras
que
en
pacientes
obesos
con

la
EHNA,
la
reducción
de
la
adiponectinemia
se
asocia
con
el
grado
de
esteatosis,

de
necroinflamación
y
de
fibrosis
(71).
Por
el
contrario,
los
altos
niveles
de

resistina
encontrados
en
plasma
de
enfermos
de
EHNA
se
correlacionan
con
la
RI,

la
esteatosis
y
la
inflamación
(72).
La
leptina,
por
su
parte,
presenta
datos

contradictorios
pues
si
bien
sensibiliza
los
tejidos
a
la
insulina
y
activa
la
ß-­-
oxidación
de
los
AG,
parece
inducir
la
inflamación
y
la
fibrogénesis,
actuando

directamente
sobre
las
células
de
Kupffer
y
las
células
estrelladas
del
hígado
(73).

La
RI
per
se
debe
ser
también
considerada
como
un
inductor
del
daño

hepático,
debido
a
su
capacidad
de
aumentar
los
mediadores
inflamatorios
y
tener

efectos
directos
sobre
las
células
HSC
(Figura
1)
(74).
Además,
la
lipotoxicidad
de

las
especies
lipídicas,
que
pueden
inducir
todos
los
mecanismos
desencadenantes

del
daño
tisular
ya
mencionados,
constituyen
un
factor
de
primera
importancia
en

la
progresión
del
HGNA
a
la
EHNA
(75).
Los
factores
genéticos,
por
su
parte,
tienen

una
gran
influencia
en
su
desarrollo.
Por
ejemplo,
el
polimorfismo
rs738409,
que

corresponde
a
una
mutación
del
gen
que
codifica
la
proteína
fosfolipasa
3
similar
a

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