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SREBP-­-1c,
ChREBP
y
LXR…

reemplazada
por
el
modelo
de
lipotoxicidad,
que
parte
de
la
premisa
de
que
todos

los
posibles
determinantes,
metabólicos
e
inflamatorios
de
la
EHNA
no
actúan
por

separado,
sino
que
son
interactivos
y
colaboran
en
la
progresión
al
daño
tisular

(50).

Entre
los
factores
que
contribuyen
a
la
progresión
a
la
EHNA,
la
disfunción

mitocondrial,
el
estrés
oxidativo
y
la
disminución
de
la
capacidad
de
defensa

antioxidante
tienen
un
papel
importante
(Figura
1).
La
aparición
de
cambios

ultraestructurales
y
funcionales
en
las
mitocondrias
de
pacientes
con
EHNA
se
ha

propuesto
como
un
índice
de
la
progresión
de
la
enfermedad
(51).
También
la

elevada
generación
de
especies
reactivas
de
oxígeno
(ERO),
potencialmente

tóxicas,
por
un
aumento
excesivo
de
la
oxidación
de
los
AG
por
la
vía
mitocondrial

y
/o
no
mitocondrial
(52),
puede
considerarse
como
una
causa
directa
de
la

disfunción
de
las
mitocondrias,
puesto
que
interfieren
con
la
cadena
respiratoria
y

la
integridad
del
DNA
mitocondrial
(53).
Recíprocamente,
la
disfunción
de
la

cadena
de
la
fosforilación
oxidativa
y
del
transporte
de
electrones
puede
contribuir

al
desarrollo
de
la
esteatosis,
al
inducir
la
inhibición
de
la
ß-­-oxidación
(54).
El

aumento
de
productos
de
la
lipoperoxidación
(LPO),
como
el
malondialdehido

(MDA)
y
el
4-­-hidroxinonenal
(4HNE)(55),
amplifican
el
efecto
de
las
ERO
al
dañar

las
membranas
e
inactivar
las
macromoléculas
celulares,
lo
que
intensifica
la

disfunción
mitocondrial
y
perpetúa
la
producción
de
ERO.
El
aumento
consecutivo

de
la
permeabilidad
de
la
membrana
externa
mitocondrial
permite
la
liberación
al

citosol
de
proteínas
proapoptóticas,
que
inducen
la
muerte
de
los
hepatocitos
y

favorecen
el
desarrollo
de
la
inflamación
y
la
fibrosis
(56).
Las
ERO
y
los
productos

de
LPO,
inducen
también
la
síntesis
de
citoquinas
proinflamatorias
como
TNFa,

TGF-­-ß
(factor
de
crecimiento
transformante
ß)
y
las
interleucinas
IL-­-6
y
IL-­-8
(57),

a
través
de
la
activación
de
las
vías
del
factor
nuclear
Kappaß/I
kappaß
quinasa

(NF-­-KB/IKKß)
y
de
la
proteína
activadora
1/c-­-Jun
N-­-terminal
quinasa
1
(AP-­-
1/JNK1)
propiciando,
además
del
mantenimiento
de
la
RI,
la
muerte
celular

(TNFa;TGF-­-ß),
la
quimiotaxis
de
los
neutrófilos
(IL-­-8),
la
formación
del
infiltrado

inflamatorio
y
la
activación
de
las
células
de
Kupffer
(58).
El
reclutamiento
y
la

activación
de
las
células
de
Kupffer,
que
pasan
de
un
fenotipo
de
macrófagos

antiinflamatorios
(M2)
a
un
fenotipo
proinflamatorio
(M1),
es
crítico
para
la

propagación
de
la
inflamación
y
del
daño
tisular
(59).
Las
células
de
Kupffer

también
inducen
fibrosis
mediante
la
estimulación
paracrina
de
las
células

estrelladas
(HSC),
las
cuales
proliferan
y
se
activan,
induciendo
su
transformación

en
miofibroblastos
profibrogénicos,
que
incrementan
la
matriz
extracelular
al

sintetizar
colágeno,
proteoglicanos
e
hialuronato
(60).

El
estrés
del
retículo
endoplásmico
(RE)
es
un
mecanismo
recientemente

implicado
en
la
patogenia
y
en
la
progresión
de
EHNA
(Figura
1)
(61,62).
Cualquier

alteración
en
la
homeostasis
del
RE
que
afecte
la
capacidad
de
plegado
de
las

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