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Elvira
López-­-Oliva
Muñoz,
Emilia
Muñoz
Martínez

CoA
oxidasa
(AOX1)
en
el
ratón
(39).
Por
el
contrario,
la
sobreexpresión
de
los

genes
de
la
familia
CYP4A
de
?-­-hidroxilasas
microsomales,
en
pacientes
con
EHNA

y
en
animales
alimentados
con
una
dieta
HFD,
ha
sugerido
una
posible
función

protectora
de
estos
enzimas
sobre
la
toxicidad
lipídica
(40),
al
detoxificar
los

ácidos
dicarboxílicos
derivados
del
exceso
de
AG,
altamente
tóxicos.

El
receptor
nuclear
PPARa
(receptor
activado
por
proliferadores
de

peroxisomas
a)
es
el
regulador
principal
de
la
oxidación
de
los
AG.
La
activación
de

PPARa
induce
la
expresión
de
genes
involucrados
en
la
ß
y
la
?-­-oxidación
(41,
42)

y,
por
ello,
su
inactivación
puede
inducir
HGNA,
como
se
ha
observado
en
ratones

knockout
de
PPARa
en
condiciones
de
ayuno
o
alimentados
con
una
dieta
HFD

(43,44).
Por
el
contrario,
la
estimulación
de
PPARa
con
su
agonista
fenofibrato

mejora
la
esteatosis
hepática
en
el
ratón
(45).

Secreción
de
VLDL

El
hígado
secreta
TG
en
forma
de
partículas
VLDL,
que
son
transportadas

hacia
los
tejidos
periféricos
y
son
convertidos
en
lipoproteínas
de
baja
(LDL)
e

intermedia
(IDL)
densidad,
por
la
enzima
lipoproteínlipasa.
Pacientes
con
HGNA
y

EHNA
presentan
una
sobreproducción
de
VLDL
en
comparación
con
sujetos
sanos

(46),
lo
que
se
debe
a
modificaciones
en
el
ensamblaje
y
en
la
secreción
de
TG.
En

el
HGNA,
la
disponibilidad
de
lípidos
para
el
ensamblaje
aumenta,
a
lo
que
se
añade

la
incapacidad
de
la
insulina
para
disminuir
la
producción
de
VLDL
(47).
Debido
al

aumento
de
TG,
la
apolipoproteína-­-B100
(apo-­-B100)
no
se
degrada
y
la
expresión

de
la
proteína
de
transferencia
microsómica
(MPT)
se
eleva
a
consecuencia
de
la

sostenida
localización
de
FoxO1
(forkhead
box-­-O1)
en
el
núcleo
(48),
lo
que

favorece
el
aumento
de
la
trigliceridemia
observada
en
estos
pacientes.
Sin

embargo,
aunque
la
exposición
crónica
a
insulina
induce
mayor
producción
de

VLDL,
el
incremento
de
su
secreción
no
compensa
la
excesiva
formación
de
TG,

manteniéndose
la
esteatosis.
Además,
la
secreción
de
apo-­-B100
no
se
incrementa,

lo
que
sugiere
que
su
producción
parece
limitar
la
capacidad
del
hígado
para

exportar
los
TG
hepáticos
(Figura
1)(48).

PATOGENIA
DE
EHNA

De
esteatosis
a
esteatohepatitis

El
mecanismo
de
la
progresión
del
HGNA
a
la
EHNA
es
todavía
poco

conocido.
Se
atribuye
a
la
interacción
de
diferentes
factores,
tanto
genéticos
como

ambientales,
cuya
secuencia
es
desconocida.
El
modelo
tradicional
para
explicarlo

es
la
hipótesis
del
doble
impacto
(“two-­-hit
hypotesis”)
(49),
que
postula
una

evolución
desde
la
esteatosis,
“primer
impacto”,
en
la
que
el
exceso
de
grasa
hace

al
hígado
más
susceptible
a
otras
noxas,
denominadas
en
conjunto
”segundo

impacto”,
que
a
su
vez
conducen
a
la
EHNA.
En
la
actualidad,
esta
teoría
está
siendo

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