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SREBP-­-1c,
ChREBP
y
LXR…

receptor
de
leptina)
y
modelos
con
EHNA
inducida
por
dieta
(HFD,
HCD,
alta
en

fructosa,
deficiente
en
colina-­-metionina,
etc.
(12).

Resistencia
a
la
insulina
en
la
esteatosis

El
origen
de
la
infiltración
grasa
del
hígado
es
relativamente
comprendido.

Se
acepta
hoy
que
la
RI
es
un
factor
primordial
en
el
desarrollo
y
progresión
de
la

enfermedad.
Se
ha
sugerido
a
este
respecto
que
la
RI
periférica
sería
el
primer

acontecimiento
que
originaría
un
aumento
del
flujo
de
AGL
al
hígado,
mediante
la

reducción
del
efecto
supresor
de
la
lipólisis
por
insulina
en
el
tejido
adiposo

(Figura
1).
En
el
HGNA,
como
en
otros
modelos
de
RI,
el
hígado
se
hace
resistente
a

la
acción
de
la
hormona,
incrementando
la
gluconeogénesis
y
la
glucogenólisis
(13)

mientras
que,
por
el
contrario,
responde
a
la
hiperinsulinemia
aumentando
la

transcripción
de
los
genes
lipogénícos.
El
aumento
en
la
producción
de
glucosa

hepática
acoplada
a
su
menor
captación
periférica
acentúa
la
hiperglucemia
e

incrementa
la
secreción
de
insulina,
aumentando
todavía
más
la
lipogénesis

hepática
(14).
Sin
embargo,
no
está
claro
si
la
RI
hepática
es
la
causa
o
la

consecuencia
de
la
esteatosis
(15).
Algunos
estudios
señalan
una
asociación
entre

el
HGNA
y
la
RI,
ya
que
el
decrecimiento
de
los
TG
hepáticos
se
correlaciona
con
la

mejora
de
la
sensibilidad
a
la
insulina
(16).
Sin
embargo,
se
ha
sugerido

recientemente
que
especies
lipídicas
como
los
ácidos
grasos
saturados
(AGS),
los

diacilgliceroles
(DAG)
o
las
ceramidas,
son
los
verdaderos
determinantes
de
su

desarrollo
(17,18)
y
no
los
TG,
que
podrían
ejercer
una
acción
protectora,
al

tamponar
el
exceso
de
AG.
En
este
sentido,
aunque
la
relación
entre
los
DAG
y
la

resistencia
insulínica
no
se
ha
podido
confirmar
en
modelos
que
sobreexpresan

enzimas
de
la
esterificación,
como
la
diacilglicerol-­-acil-­-transferasa-­-2
(DGAT2)
(19)

o
se
bloquea
la
secreción
de
VLDL
(20),
en
los
que
se
muestra
una
clara
disociación

entre
esteatosis
y
RI,
en
varios
modelos
de
HGNA,
no
obstante,
se
ha
demostrado

que
los
DAG
como
intermediarios
del
metabolismo
de
los
AG
inducen
RI

interfiriendo
con
la
señalización
la
de
insulina,
mediante
la
activación
de
la

proteína-­-quinasa
Ce
(PKCe)
que
fosforila
los
residuos
de
serina
en
los
sustratos
del

receptor
de
insulina
(IRS-­-1/2),
alterando
más
adelante
en
la
vía,
la
actividad
de
las

quinasas
fosfatidil
inositol-­-3-­-quinasa
(PI3-­-K)
y
Akt
(21)(22).

17