Page 86 - 79_04

Péptidos,
lagartos
y
diseño
de
fármacos…

(b) O
Glu-206
R N
N O
H O
N R N O Tyr-547
NH2 H
O

OH Glu-205 O O N
H
O

Ser-630 Ser-630

Figura
22
(b).-­-
Formación
de
un
enlace
covalente
entre
las
2-­-cianopirrolidinas
y
el
residuo
Ser-­-630

deDPP-­-IV.

La
tríada
catalítica
(Ser630,
Asp708y
His740)
está
contenida
en
una
región

conocida
como
bolsillo
S1,
que
es
relativamente
pequeña
e
impide,
en
general,
la

presencia
de
sustituyentes
voluminosos
en
la
prolina.
Además,
existe
una
zona

llamada
bolsillo
S2,
próximo
a
los
dos
restos
de
glutámico
205
y
206
y
formada
por

Val-­-207,
Ser-­-209,
Phe-­-357
y
Arg-­-358,
que
permite
alojar
sustituyentes
lipófilos

voluminosos
como
los
empleados
para
estabilizar
la
estructura
frente
a
la
ciclación

(45).
En
la
Figura
23
se
indica
la
interacción
de
la
vildagliptina
con
dichos
bolsillos.

Figura
23.-­-
Interacciones
de
la
vildagliptina
con
el
sitio
activo
de
DPP-­-IV.
Representación
realizada

con
el
programa
Ligand
Explorer
a
partir
de
una
estructura
de
difracción
de
rayos
X
(pdb
3W2T).

Las
principales
cianopirrolidinas
de
uso
terapéutico
o
en
ensayo
clínico

avanzado
se
resumen
en
la
Figura
24.

603