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Péptidos,
lagartos
y
diseño
de
fármacos…

numerosas
funciones
fisiológicas,
además
de
la
regulación
de
la
glucemia
a
través

de
la
hidrólisis
de
las
incretinas,
ya
que
también
interviene
en
la
degradación
de

otros
péptidos
biológicos
importantes
como
los
péptidos
pancreáticos

(neuropéptidos
Y,
péptido
YY),
gran
variedad
de
quimioquinas
(CXCL9,
CXCL11,

CCL5)
y
la
sustancia
P,
entre
otros.
Es
parte
de
una
familia
de
proteínas
a
la
que

pertenecen
otras
isoformas
conocidas
como
DPP-­-VII,
VIII
y
IX,
cuya
inhibición

conduce
a
numerosos
efectos
secundarios,
por
lo
que
la
inhibición
selectiva
de
la

isoforma
IV
es
importante
como
criterio
de
diseño
(42).

Los
inhibidores
de
DPP-­-IV
se
clasifican
según
su
estructura
en
dos
grandes

grupos:
análogos
al
sustrato
y
no
análogos
al
sustrato.
Los
primeros
presentan

generalmente
estructuras
semejantes
a
péptidos
y
se
pueden
unir
a
la
enzima
de

manera
covalente
(cianopirrolidinas)
o
no
covalente,
mientras
que
los
segundos
se

unen
siempre
de
forma
no
covalente
(43).

Al
tratarse
de
moléculas
no
proteicas,
su
principal
ventaja
sobre
los

agonistas
del
receptor
GLP-­-1
es
que
son
activas
por
vía
oral.
Una
diferencia

importante
entre
ambos
grupos
es
que
los
inhibidores
de
DPP-­-IV
no
afectan
al

peso
corporal.

6.1.
Derivados
de
pirrolidina

Los
primeros
inhibidores
estudiados
fueron
los
derivados
de
pirrolidina,

debido
a
que
la
enzima
muestra
una
gran
especificidad
por
sustratos
con
un
resto

de
prolina
en
la
penúltima
posición
de
la
secuencia.
El
anillo
de
pirrolidina
es

portador
de
un
sustituyente
en
su
posición
2,
cuya
naturaleza
determina
que
la

unión
a
la
enzima
sea
reversible
o
irreversible.
Así,
la
presencia
en
dicha
posición

de
grupos
ciano,
ácido
borónico
o
hidrógeno
proporciona
inhibidores
reversibles,

mientras
que
grupos
difenilfosfonato
o
restos
de
ácido
O-­-acilhidroxámico
hacen

que
la
unión
del
inhibidor
a
la
enzima
sea
irreversible
(43).

Los
inhibidores
con
estructura
de
2-­-cianopirrolodina
han
sido
los
más

estudiados,
no
sólo
por
su
semejanza
con
la
prolina
sino
porque
muestran
una

potencia
del
orden
nanomolar
y,
además,
pueden
ser
administrados
por
vía
oral

(44).
Tienen
como
principal
inconveniente
su
falta
de
estabilidad
en
solución,
ya

que
el
compuesto
experimenta
un
proceso
de
ciclación
intramolecular
que
origina

compuestos
inactivos
por
ataque
intramolecular
del
nitrógeno
exocíclico
al
grupo

ciano
Esto
obliga
a
introducir
sustituyentes
voluminosos
que
dificulten
este

ataque,
bien
en
el
nitrógeno
exocíclico
o
bien
en
el
carbono
a (Figura
21).
Otra

manera
de
aumentar
la
estabilidad
es
fusionar
un
anillo
de
ciclopropano
a
la

pirrolidina
como
en
el
caso
de
la
saxagliptina,
que
se
comentará
más
adelante.

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