Page 85 - 79_04

José
Carlos
Menéndez,
Mercedes
Villacampa

(a) N O N ON
R O N H
HN
N R N NH
H R

N

(b)
R

H2N N O N ON
O H2N RN H

N N NH
R

Figura
21.-­-
Estabilización
de
las
2-­-cianopirrolidinas
por
introducción
de
sustituyentes

voluminosos.

Las
2-­-cianopirrolilidinas
se
unen
de
manera
covalente
al
sitio
activo
de
la

DPP-­-IV
mediante
la
formación
de
un
imidato
con
el
grupo
OH
de
la
Ser-­-630
que,

además,
está
estabilizado
por
un
enlace
de
hidrógeno
con
la
Tyr-­-547.
A
pesar
de

ser
covalente,
esta
unión
es
reversible
debido
a
la
baja
estabilidad
del
imidato

frente
a
la
hidrólisis.
Además,
el
grupo
amino,
ionizado
a
pH
fisiológico,
establece

enlaces
electrostáticos
con
los
restos
de
Glu-­-205
y
206
(Figura
22).
Los

aminoácidos
implicados
en
la
interacción
son
esenciales
para
la
actividad
de
la

enzima,
ya
que
el
extremo
N-­-terminal
del
péptido
es
fijado
por
interacciones
con

Glu-­-205
y
206
y
a
continuación
Ser-­-630
ataca
como
nucleófilo
al
penúltimo
enlace

amídico
del
péptido.

Figura
22
(a).-­-
Interacciones
de
la
vildagliptina
con
el
sitio
activo
de
DPP-­-IV.
Representación

realizada
con
el
programa
Ligand
Explorer
a
partir
de
una
estructura
de
difracción
de
rayos
X
(pdb

3W2T).

602