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José
Carlos
Menéndez,
Mercedes
Villacampa

H3C CH3 S
H3C
O
OO O

N HN O
O OCH3
NaO2C
NH

O HO2C CO2H
NF NH
H3CO

H3CO O
O
NH
T-0632 O

OO

S H3C
H3C
Boc5 CH3

Figura
29.-­-
Algunos
agonistas
no
peptídicos
de
GLP-­-1.

7.2.
Hormonas
peptídicas
multidiana

Además
de
GLP-­-1,
existen
otras
hormonas
digestivas
capaces
de
regular
la

homeostasis
de
la
glucosa
y
la
ingesta
de
alimento,
especialmente
la

oxintomodulina
(un
péptido
formado
por
los
29
aminoácidos
del
glucagón
más
8

residuos
adicionales
en
el
extremo
C-­-terminal),
la
incretina
GIP (Glucose-Dependent
Insulinotropic Polypeptide)
y
el
péptido
YY
(PYY).
Esto
ha
conducido
a
la
idea
de

combinar
los
efectos
de
dos
o
tres
de
esas
hormonas
en
un
solo
péptido.
Citaremos

como
ejemplo
Mar-­-701
(RO-­-6807952)
y
Mar
(RO-­-6811135),
derivados
pegilados

de
fármacos
peptídicos
cuyas
secuencias
reúnen
las
de
GLP-­-1
y
GIP
(50).

7.3.
Moléculas
pequeñas
que
estimulan
la
liberación
de
GLP-­-1:
Agonistas
de
los

receptores
GPR119
y
TGR5

Por
ultimo,
mencionaremos
dos
vías
indirectas
para
aumentar
los
niveles
de

GLP-­-1
por
incremento
de
su
secreción
aprovechando
varios
mecanismos.
Uno
de

ellos
consiste
en
el
empleo
de
agonistas
del
receptor
GPR119
(G-­-protein
coupled

receptor
119),
que
tiene
la
ventaja
respecto
al
receptor
de
GLP-­-1
de
pertenecer
a
la

familia
A
de
receptores
acoplados
a
proteínas
G
y
ser,
por
tanto,
más
propicio
para

el
desarrollo
de
agonistas
con
estructura
de
molécula
pequeña.
Estos
receptores

están
presentes
en
las
células
K
y
L
intestinales,
donde
su
activación
induce,

respectivamente,
la
secreción
de
GIP
y
GLP-­-1.
Además,
existen
también
en
la

membrana
de
las
células
ß
pancreáticas,
donde
estimulan
la
secreción
de
insulina.

En
una
aproximación
alternativa,
puede
recurrirse
a
la
activación
de
los
receptores

TGR5
(GPBAR1,
M-­-BAR),
que
también
son
miembros
de
la
familia
A
de
receptores

acoplados
a
proteínas
G
y
que
parecen
tener
ácidos
biliares
como
ligandos

naturales.
Estos
receptores
están
presentes
en
la
membrana
de
las
células
L,

estimulando
también
la
secreción
de
GLP-­-1
(Figura
30).

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