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Péptidos,
lagartos
y
diseño
de
fármacos…
Figura
8.--
Secuencia
aminoacídica
de
la
taspoglutida.
En
rojo,
la
modificación
respecto
a
GLP--1
que
dificulta
la
hidrólisis
por
DPP--IV.
En
azul,
otra
diferencia
con
GLP--1.
3.2.
Conjugados
de
GLP--1
con
albúmina
La
mayor
parte
de
las
modificaciones
de
GLP--1
se
han
orientado
a
su
asociación
con
moléculas
de
proteínas,
principalmente
albúmina
(23).
La
albúmina
es
la
proteína
más
abundante
en
el
plasma
sanguíneo,
y
una
de
sus
funciones
es
el
transporte
de
sustancias
poco
solubles
en
el
plasma,
como
por
ejemplo
las
hormonas
tiroideas
y
los
ácidos
grasos,
que
se
unen
a
una
serie
de
bolsillos
lipófilos
existentes
en
las
moléculas
de
albúmina.
La
existencia
de
estas
zonas
capaces
de
reconocer
cadenas
hidrocarbonadas
de
elevada
longitud
se
ha
aprovechado
en
el
diseño
de
fármacos
peptídicos
de
acción
prolongada,
especialmente
derivados
de
insulina
para
el
tratamiento
de
la
diabetes.
Mencionaremos
como
ejemplo
la
insulina
detemir
(Levemir®),
en
la
cual
se
ha
unido
una
cadena
de
ácido
mirístico
(C14)
al
grupo
e--amino
del
resto
de
Lys--29
de
la
hormona,
y
cuya
acción
prolongada
se
debe
a
que
dicha
cadena
lipófila
se
enlaza
de
forma
no
covalente
a
alguno
de
los
bolsillos
lipófilos
de
la
albúmina
destinados
al
transporte
de
ácidos
grasos.
Por
otra
parte,
la
albúmina
contiene
numerosos
aminoácidos
portadores
de
grupos
nucleófilos,
como
la
lisina
y
la
cisteína,
lo
que
permite
su
unión
covalente
a
grupos
espaciadores
adecuados,
unidos
a
su
vez
al
fármaco
peptídico
que
se
desea
enlazar
(24).
Ambas
estrategias
se
han
empleado
en
el
diseño
de
análogos
de
GLP--1
de
acción
prolongada.
En
este
caso
concreto,
además
de
retrasar
la
hidrólisis
por
dificultar
el
acceso
de
DPP--IV,
la
unión
del
péptido
a
moléculas
de
albúmina
retrasa
su
eliminación
renal,
por
dificultar
la
filtración
glomerular
al
incrementarse
la
masa
molecular.
3.2.1.
Liraglutida
y
semaglutida
La
liraglutida
(NN2211),
comercializada
por
Novo
Nordisk
comoVictoza®,
es
un
primer
ejemplo
de
un
derivado
de
GLP--1
estabilizado
por
unión
a
seroalbúmina,
lo
que
permite
administrarla
una
vez
al
día.
En
este
caso,
la
unión
con
la
albúmina
es
de
tipo
no
covalente,
y
tiene
lugar
gracias
a
la
incorporación
a
la
cadena
lateral
de
la
lisina
26
de
una
unidad
de
ácido
palmítico
a
través
de
un
589
