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José
Carlos
Menéndez,
Mercedes
Villacampa

Figura
2.-­-
Principales
efectos
fisiológicos
de
la
hormona
GLP-­-1.
La
estructura
de
esta
procede
del

Protein
Data
Bank
(1D0R,
DOI:10.2210/pdb1d0r/pdb).
Esta
y
todas
las
proteínas
que
aparecen
en

figuras
posteriores
han
sido
descargadas
del
RCSB
Protein
Data
Bank
(www.rcsb.org/pdb)
y

visualizadas
con
la
versión
para
Mac
OSX
de
Avogadro
1.01
(7),
salvo
que
se
indique
otra
cosa.

Existen
dos
estrategias
principales
para
el
diseño
de
fármacos

antidiabéticos
basados
en
el
aprovechamiento
de
la
acción
hipoglucemiante
de
las

incretinas
(Figura
3).
Por
un
lado,
se
están
desarrollando
agonistas
del
receptor
de

GLP-­-1,
que
en
la
actualidad
son
péptidos
análogos
de
la
hormona
natural.

El
principal
factor
que
condiciona
su
diseño
es
la
extremadamente
breve

semivida
plasmática
de
GLP-­-1
(2
minutos,
aproximadamente),
que
hace
inviable
su

empleo
como
fármaco.
Esta
fugaz
duración
de
acción
se
debe
a
dos
factores:

(a) Una
rápida
eliminación
renal,
debida
a
su
peso
molecular

relativamente
bajo.

(b) Su
metabolismo
por
la
dipeptidil
peptidasa
IV
(DPP-­-IV),
que
ataca
el

extremo
N-­-terminal
de
la
hormona
e
hidroliza
el
fragmento
formado
por
los
dos

últimos
aminoácidos.
Resulta
así
el
péptido
GLP-­-1-­-(9–36)NH2,
que
es
el
que
se

encuentra
en
mayor
concentración
en
plasma
y
que
tiene
una
afinidad
100
veces

menor
por
el
receptor
GLP-­-1r
que
la
hormona
completa.

Para
superar
estos
problemas,
se
han
sintetizado
numerosos
análogos

peptídicos
de
GLP-­-1
con
modificaciones
destinadas
a
superar
estas
limitaciones,

muchos
de
los
cuales
están
inspirados
en
la
estructura
de
la
exendina
4,
un
péptido

natural
que
muestra
resistencia
a
DPP-­-IV
(11-­-14)

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