Page 71 - 79_04

José
Carlos
Menéndez,
Mercedes
Villacampa

Figura
7.-­-
Secuencia
aminoacídica
de
la
exendina
4
(exenatida).
En
rojo,
la
modificación

respecto
a
GLP-­-1
que
dificulta
la
hidrólisis
por
DPP-­-IV.
En
azul,
otras
diferencias
existentes
con

GLP-­-1.

Aunque
por
el
momento
no
han
tenido
una
repercusión
inmediata
en
el

diseño
de
fármacos,
mencionaremos
que
existen
estudios
tanto
computacionales

(20)
como
de
difracción
de
rayos
X
(21)
de
la
interacción
de
la
exenatida
con
su

receptor.

3.
ANÁLOGOS
SINTÉTICOS
DE
GLP-­-1

3.1.
Taspoglutida

Inspirada
en
el
modelo
natural
proporcionado
por
la
exendina
4,
una
de
las

estrategias
empleadas
para
incrementar
la
vida
media
de
GLP-­-1
se
basa
en
la

sustitución
del
resto
de
alanina
implicado
en
la
hidrólisis
por
DPP-­-IV
por
otros

aminoácidos.
En
este
caso,
se
utilizó
ácido
2-­-aminoisobutírico
(AIB),
el
a-­-metil

derivado
de
la
alanina,
que
también
reemplazó
a
la
glicina
36
(Figura
8),

lográndose
un
incremento
en
la
estabilidad
metabólica.
Además,
la
taspoglutida
se

desarrolló
como
una
formulación
de
liberación
sostenida
en
la
que
estaba
asociada

a
cloruro
de
zinc
de
forma
que
tras
la
inyección
subcutánea
se
originaba
un

depósito
a
partir
del
cual
se
liberaba
lentamente
el
fármaco,
lo
que
permite

administrarlo
una
vez
por
semana.
Aunque
los
ensayos
clínicos
iniciales
parecían

indicar
una
buena
efectividad
en
el
tratamiento
de
la
diabetes
de
tipo
2
y
una

aceptable
tolerancia,
el
estudio
de
fase
III
mostró
que
el
tratamiento
a
largo
plazo

inducía
en
algunos
pacientes
reacciones
en
el
lugar
de
inyección,
problemas
de

hipersensibilidad
y
trastornos
gastrointestinales
de
suficiente
gravedad
para
que

en
2010
se
decidiera
la
suspensión
del
desarrollo
de
este
compuesto,
que
no
ha

vuelto
a
reanudarse
(22).

588