Page 37 - 79_03

Lípidos
y
diabetes
tipo
2

El
factor
de
transcripción
FoxO1
es
un
miembro
de
la
familia
de
factores
de

transcripción
Fox
(Forkhead
box)
que
interacciona
con
las
secuencias

denominadas
elementos
de
respuesta
a
insulina
(IRE)
situadas
en
los
promotores

de
numerosos
genes.
Entre
sus
dianas
se
encuentran
los
genes
que
codifican
la

fosfoenol-­-
piruvato
carboxiquinasa,
el
principal
enzima
regulador
de
la

gluconeogénesis
(36)
y
la
glucosa
6
fosfatasa
(G6P-­-asa).
Mediante
experimentos
de

ganancia
y
pérdida
de
función
se
ha
podido
demostrar
que
la
presencia
de
FoxO1

aumenta
la
síntesis
de
glucosa
en
el
hígado
(38,
39).
La
insulina
bloquea
el
proceso

induciendo
la
fosforilación
de
FoxO1
en
el
núcleo,
lo
que
no
solamente
excluye
a

FoxO1
de
los
complejos
transcripcionales
sino
que
además
dispara
los
procesos
de

su
envío
al
citoplasma
(26,
40).

El
otro
factor
de
transcripción,
SREBP-­-1c,
pertenece
a
una
familia
de

proteínas
que
comprende
tres
miembros
con
funciones
muy
relacionadas
con
el

metabolismo
de
colesterol
y
ácidos
grasos.
El
factor
de
transcripción
inactivo
es
un

dominio
de
una
proteína
más
grande
anclada
en
la
membrana
del
retículo

endoplásmico.
SREBP-­-1c
regula
positivamente
la
transcripción
de
genes
que

codifican
importantes
proteínas
de
la
síntesis
de
ácidos
grasos
y
triacilgliceroles:
la

ya
mencionada
acetil
CoA
carboxilasa
y
la
sintasa
de
ácidos
grasos,
así
como
la

estearil
CoA
deshidrogenasa
(41,
42).
La
regulación
de
SREBP-­-1c
es
compleja,

puesto
que
involucra
tanto
la
regulación
transcripcional
como
el
procesamiento

proteolítico
de
la
proteína
anclada
a
la
membrana
del
retículo,
siendo
ambos

procesos
inducidos
por
insulina
(42).

La
comparación
de
los
ratones
deficientes
en
el
receptor
de
insulina

hepático
(LIRKO)
con
pacientes
de
diabetes
o
con
los
modelos
murinos
de
la

enfermedad
demostró
que,
aunque
la
gluconeogénesis
y
de
la
síntesis
de
lípidos

son
regulados
por
insulina,
la
regulación
de
ambos
es
independiente
a
partir
de
un

cierto
punto.
En
los
ratones
LIRKO,
como
consecuencia
de
la
ausencia
del
receptor,

no
se
produce
ni
la
fosforilación
de
FoxO1
ni
la
activación
de
SREBP-­-1c.
Como

resultado
la
insulina
no
es
capaz
ni
de
inhibir
la
gluconeogénesis
ni
de
activar
la

síntesis
de
triacilgliceroles.
Así,
los
ratones
presentan
hiperglucemia
e

hiperinsulinemia,
pero
no
triacilgliceroles
aumentados
(43,
44).
Por
el
contrario
en

los
pacientes
de
diabetes,
y
en
los
modelos
murinos
de
la
misma,
la
resistencia
a

insulina
se
manifiesta
de
forma
parcial,
inactivándose
el
bloqueo
de
FoxO1
y
de
la

gluconeogénesis
sin
modificar
la
inducción
de
la
síntesis
de
lípidos
por
SREBP-­-1c

(Figura
4b)
(45).
Por
tanto,
los
diabéticos
tipo
2
presentan
hiperlipidemia,
además

de
la
hiperglucemia
e
hiperinsulinemia
característica
de
los
ratones
LIRKO.

Paradójicamente,
este
fenómeno
de
resistencia
parcial
a
la
insulina
da
lugar
a
un

fenotipo
mucho
más
grave
que
la
resistencia
total
desarrollada
por
los
ratones

LIRKO
(46).

422