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J.
C.
Rodríguez
Rey

hepática
y
muscular,
la
síntesis
hepática
de
ácidos
grasos
y
triacilgliceroles
y
la

acumulación
de
estos
últimos
en
el
tejido
adiposo.
Por
el
contrario,
el
descenso
de

los
niveles
de
insulina
que
se
produce
como
consecuencia
de
una
disminución
de
la

glucosa
sanguínea
da
lugar
a
síntesis
y
liberación
de
glucosa
por
el
hígado
y
la

liberación
de
ácidos
grasos
por
parte
del
tejido
adiposo.
Todos
estos
procesos

están
afectados
en
mayor
o
menor
medida
en
el
individuo
diabético,
pero
la

entrada
de
glucosa
al
músculo
y
la
síntesis
hepática
de
lípidos
parecen
tener
una

mayor
importancia
relativa.

La
insulina
participa
a
varios
niveles
en
la
regulación
metabólica.
La

regulación
de
la
disponibilidad
de
sustrato
(transportadores),
la
velocidad
de
las

reacciones
enzimáticas
alterando
bien
la
modificación
covalente
de
enzimas,
o
la

síntesis
de
enzimas
reguladores
del
metabolismo,
son
procesos
regulados
por

insulina
y
en
todos
ellos
la
regulación
se
establece
como
consecuencia
de
la
unión

de
la
hormona
a
su
receptor
situado
en
la
membrana
externa
de
la
célula.
El

receptor
de
insulina
es
un
tetrámero
compuesto
por
dos
tipos
de
subunidades
de

las
que
uno
tiene
un
dominio
citoplasmático
con
actividad
tirosina
quinasa.
La

activación
de
esta
se
produce
como
consecuencia
de
la
interacción
de
la
insulina

con
su
receptor,
que
transmite
un
cambio
conformacional
a
estos
dominios
y

ocasiona
una
autofosforilación
de
los
residuos
serina
y
tirosina
de
los
mismos
(20).

En
los
cambios
metabólicos
relacionados
con
la
resistencia
a
insulina
están

involucradas
al
menos
seis
proteínas
citoplasmáticas
que
sufren
una
fosforilación

en
sus
tirosinas,
en
respuesta
a
la
interacción
insulina-­-receptor.
De
todas
ellas

(IRS-­-1-­-4,Cbl
y
APS(21)),
las
cuatro
proteínas
de
la
familia
IRS
han
recibido

considerable
atención
desde
el
descubrimiento
de
su
primer
miembro
(22).
Los

sustratos
IRS1
e
IRS2
desempeñan
funciones
esenciales
en
la
retirada
de
glucosa

por
el
músculo
y
el
tejido
adiposo.
Aunque
los
ratones
deficientes
en
cada
uno
de

ellos
presentan
resistencia
a
insulina
periférica,
solamente
los
ratones
IRS2-­-/-­-

presentan
fenotipo
diabético
(23,
24).
Dado
que
IRS-­-2
parece
desempeñar
además

un
papel
importante
en
la
función
de
las
células
ß,
estos
resultados
apoyan
la
idea

de
que
la
combinación
de
defectos
en
los
tejidos
diana
y
en
la
producción
de

insulina
es
necesaria
para
el
desarrollo
de
la
enfermedad.

La
fosforilación
dependiente
de
insulina
de
residuos
tirosina
de
las

proteínas
IRS
genera
sitios
de
anclaje
para
muchas
proteínas
que
contienen

dominios
SH2,
entre
las
que
se
encuentra
una
fosfatidil-­-
inositol-­-
3-­-
quinasa
de
tipo

1A,
un
enzima
que
ha
sido
implicado
en
numerosos
procesos
biológicos
(25).
Las

fosfatidil-­-
inositol-­-
3-­-
quinasas
de
tipo
1A
son
heterodímeros
formados
por
dos

subunidades,
p85
y
p110
que
constituyen
las
suunidades
reguladoras
y
catalítica

respectivamente.
p85
tiene
dos
dominios
SH2
que
son
capaces
de
unirse
a
la

secuencias
que
contienen
tirosinas
fosforiladas
en
los
IRS.
La
unión
provoca
así

una
estimulación
alostérica
de
la
subunidad
p110
y
la
consiguiente
síntesis
de

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