Page 144 - 79_01

J.
R.
Lacadena
y
F.
Mayor
Menéndez

entonces
interaccionar
con

una
proteína
G
de
tipo
heterotrimérico

unida
a
GDP,
lo

que
a
su
vez
promueve
el
intercambio
de
GTP
por
GDP.
La
proteína
G
en
su
estado

activo
interacciona
con
efectores
(como
la
adenilil
ciclasa)
modificando

parámetros
intracelulares
que
diseminan
la
señal
extracelular.
Las
subunidades

Gbetagamma
que
se
liberan
simultáneamente
pueden
también
actuar
sobre

diversos
efectores
celulares
(Figura
2)

Posteriormente,
la
proteína
G
hidroliza
GTP

a
GDP
(en
un
proceso
que
puede
ser
activado
por
familias
de
proteínas

estimuladoras
de
la
actividad
GTPasa,
denominadas
GAP
o
RGS
(5,6)
y
el
sistema

vuelve
a
su
conformación
basal.
Sólo
si
sigue
habiendo
mensajero
en
el
exterior
de

la
célula
se
repetirá
el
ciclo
de
activación
y
desactivación.

Los
GPCR
son
también
muy
relevantes
por
sus
implicaciones

fisiopatológicas
y
en
farmacología
(1,4,7,8).
En
muchas
enfermedades
se

encuentran
alterados
los
niveles
de
mensajeros
y/o
las
rutas
de
señalización
que

controlan
GPCRs.
Por
ejemplo,
en
patologías
cardiovasculares
existen
aumentos
en

los
niveles
de
mensajeros
como
catecolaminas,
angiotensina
o
endotelina,
que

alteran
a
su
vez
el
normal
funcionamiento
y
crecimiento
de
tipos
celulares

cardiovasculares,
y
pueden
conducir
a
hipertrofia
cardiaca
y
a
fallo
cardiaco.
La

gran
capacidad

de
control
de
las
funciones
celulares
de
los
GPCR
puede

aprovecharse
para
modificarla
de
la
forma
más
eficaz
y
específica
posible.

Así,
pueden
seleccionarse
o
diseñarse
compuestos
químicos
capaces
de

unirse
con
gran
afinidad
a
los
mismos
receptores
que
nuestros
mensajeros

internos,
consiguiendo
así
mimetizar
(agonistas)
o
impedir
(antagonistas)
su

acción.
Por
ejemplo,
agonistas
de
receptores
beta2-­-adrenérgicos
son
eficaces

broncodilatadores
y
se
utilizan
para
tratar
el
asma;
antagonistas
beta1-­-
adrenérgicos
se
utilizan
para
el
tratamiento
de
la
hipertensión;
antagonistas
del

receptor
H2
de
la
histamina
inhiben
la
excesiva
secreción
gástrica;
agonistas
de

receptores
de
opiáceos,
como
la
morfina,
se
utilizan
como
analgésicos,
etc.

3.
EVOLUCIÓN
DEL
CONCEPTO
DE
RECEPTOR

El
concepto
de
receptores
como
elementos
sensores
del
entorno
se
remonta

a
Paul
Ehrlich
en
el
año
1903,
cuando
se
avanzó
la
idea
de
que
las
sustancias

biológicamente
activas
podrían
unirse

a
sitios
específicos

en
las
superficies
de
las

células.
Posteriormente,
en
la
primera
década
del
siglo
XX,
JN
Langley
y
su

estudiante
Henry
Dale
fueron
los
primeros
en
proponer
explícitamente
la
idea
de

una
sustancia
receptora
en
las
células
capaces
de
responder
a
estímulos,
basados

en
experimentos
clásicos
de
fisiología
y
farmacología,
utilizando
preparaciones
de

músculo
esquelético
o
liso
y
de
glándulas
salivales
para
estudiar
los
efectos
de
la

adrenalina
o
la
acetil-­-colina
(9,
10).
Sin
embargo,
la
naturaleza
físico-­-química
de

estos
receptores
era
desconocida.
En
la
década
de
1940
el
farmacólogo
Raymond

Ahlquist,
examinando
las
diferentes
reacciones
de
órganos
a
la
adrenalina
y

138