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BASES
MOLECULARES
DE
LA
ESQUIZOFRENIA

negativos
y
el
déficit
cognitivo
permanecen.
Más
aún,
tal
como
se
indicaba
más

arriba,
los
efectos
secundarios
derivados
del
tratamiento
son
muy
numerosos
e

incluyen
sedación,
ganancia
de
peso,
disfunción
sexual
y
toda
una
gama
de

síntomas
propios
de
enfermedades
como
la
diabetes,
el
Parkinson
y
la
enfermedad

de
Alzheimer
(para
una
revisión
ver

24).

La
razón
de
la
cantidad
de
efectos
colaterales
de
estos
tratamientos
se

conoce
ahora
tras
el
conocimiento
de
la
heterogeneidad
de
receptores

dopaminérgicos
existentes,
D1-­-D5,
todos
metabotrópicos
aunque
con
mecanismos

de
acción
antagónicos,
lo
que
unido
a
la
falta
de
especificidad
de
los
fármacos

utilizados
da
como
resultado
la
variedad
de
efectos
indeseados
de
los
mismos.

6.
HIPÓTESIS
GLUTAMATÉRGICA
DE
LA
ESQUIZOFRENIA

Todos
los
datos
acumulados
durante
años
de
práctica
clínica
en
el

tratamiento
de
la
esquizofrenia,
junto
con
datos
experimentales
más
recientes,

llevaron
al
convencimiento
de
que
la
hipótesis
de
la
hiperfunción
dopaminérgica

constituía
sólo
una
parte
de
la
etiología
de
la
enfermedad.

Datos
más
recientes
obtenidos
en
estudios
con
animales
de

experimentación,
han
llevado
a
la
idea
generalizada
de
que
una
hipofunción
en
los

receptores
de
glutamato
del
tipo
NMDA
está
involucrada
en
la
etiología
de
la

esquizofrenia.
Ratones
con
niveles
de
la
subunidad
NR1
de
estos
receptores

ligeramente
inferiores
a
los
normales,
y
ratones
carentes
de
la
subunidad
NR2

muestran
un
comportamiento
muy
similar
a
síntomas
clínicos
de
la
esquizofrenia

que
pueden
ser
atenuados
mediante
el
tratamiento
con
antipsicóticos.

Por
otra
parte,
animales
genéticamente
modificados
en
el
sitio
de
unión
de

glicina
en
la
subunidad
R1
del
receptor,
muestran
alteraciones
en
procesos
de

potenciación
a
largo
plazo
y
de
aprendizaje.
Estos
datos,
primariamente

observados
en
animales,
han
sido
repetidamente
comprobados
en
grupos
de

humanos
clínicamente
controlados
o
en
individuos
consumidores
de
fenilciclidina

como
droga
de
abuso,
los
cuales
presentan
síntomas
clínicamente
indistinguibles

de
individuos
esquizofrénicos.

Por
otro
lado,
y
en
sentido
contrario,
hay
evidencias
clínicas
de
que
la

administración
a
pacientes
esquizofrénicos
de
co-­-agonistas
de
receptores
NMDA

les
hacen
mejorar,
aunque
de
forma
modesta,
de
muchos
de
los
rasgos

característicos
de
la
enfermedad.

Estos
datos,
junto
con
otros
derivados
de
la

clínica,
son
los
que
apoyan
el
papel
de
los
receptores
NMDA
en
esquizofrenia,
y
el

convencimiento
de
que
agentes
capaces
de
potenciar
la
actividad
de
estos

receptores
pueden
mejorar
los
síntomas
positivos,
negativos
y
cognitivos
de
la

enfermedad
(25-­-26).

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