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J.
M.
ZAPICO

y
col.

O

S2' N HN OH
O
S1' P2' O N
P1' S P1
O S1
N O
H

S1'

Figura
3.-­-
Estructura
química
de
i52
donde
se
muestran
las
interacciones
con
los
principales

subsitios
del
centro
activo
de
MMP-­-2.

En
la
Figura
4
(amarillo)
se
representa
el
modo
de
unión
del
compuesto
20,

que
es
uno
de
los
más
activos
de
la
serie
(CI50
=
1,94
pM)
y
selectivo
frente
a
MMP-­-
9.
Analizando
los
datos
obtenidos,
se
observa
que
los
dos
átomos
de
oxígeno
del

grupo
funcional
hidroxamato
se
coordinan
con
el
zinc
catalítico
adoptando,
junto

con
las
histidinas,
una
disposición
de
bipirámide
trigonal
distorsionada.
Además,
la

cadena
lateral
se
dirige
hacia
el
subsitio
S1’
de
la
MMP-­-2,
estableciendo

interacciones
hidrófobas
en
dicho
bolsillo.
Se
destacan
las
interacciones
con
los

aminoácidos
Phe148,
Phe115,
Leu150
y
Thr145,
ya
que
son
los
más
implicados
en
la

selectividad.
La
Thr145
está
presente
exclusivamente
en
gelatinasas
(MMP-­-2
y

MMP-­-9),
mientras
que
la
Phe148
distingue
entre
ambas,
ya
que
solo
se
encuentra

presente
en
el
sitio
activo
de
la
MMP-­-2,
por
lo
que
las
interacciones
con
estos

aminoácidos
pueden
explicar
la
selectividad
observada.

En
el
caso
del
compuesto
15
(verde,
Figura
4),
cuya
actividad
baja
en
un

orden
de
10
unidades
en
el
ensayo
de
zimografía,
los
diferentes
resultados
del

estudio
del
modo
de
unión
no
muestran
una
clara
interacción
entre
el
grupo

hidroxamato
y
el
átomo
de
zinc
catalítico.
Ello
puede
deberse
a
que
la
cadena

lateral
más
corta,
permite
un
acceso
profundo
del
compuesto
dentro
del
bolsillo

hidrófobo
S1’
que
está
favorecido
por
la
formación
de
un
enlace
de
hidrógeno

entre
el
grupo
hidroxamato
y
el
grupo
NH
de
la
Leu83
(Figura
4).
Según
este
modo

de
unión,
parece
que
es
uno
de
los
oxígenos
del
grupo
sulfona
el
que
establece
una

coordinación
con
el
átomo
de
zinc.
En
la
Figura
4
se
representan
los
resultados
de

docking
del
compuesto
15
(verde)
y
se
comparan
con
los
resultados
obtenidos

para
20
(amarillo).

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