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SÍNTESIS
DE
INHIBIDORES
SELECTIVOS
MMP-­-2….

concentraciones
de
cada
inhibidor.
Tras
la
adición
del
sustrato,
el
incremento
de

absorbancia
se
recoge
cada
minuto
durante
20
min.
Se
representa
gráficamente
la

densidad
óptica
frente
al
tiempo
para
obtener
la
ecuación
de
velocidad.
El

porcentaje
de
actividad
residual
para
cada
compuesto
se
calcula
usando
la

siguiente
fórmula:
%
de
actividad
remanente
=
velocidad
en
presencia
del

inhibidor
/
velocidad
del
control
x
100.
Se
emplea
como
control
positivo
el

inhibidor
NNGH
(43).

3.
RESULTADOS
Y
DISCUSIÓN

En
el
esquema
1
se
muestra
la
reacción
“click"
utilizada
en
las
síntesis
de
los

inhibidores
que
se
describen
en
este
trabajo.
Se
parte
del
fragmento
F1,
que

contiene
simultáneamente
el
ZBG
(hidroxamato)
y
el
grupo
funcional
azida,
y
de

diferentes
fragmentos
F2,
que
contienen
un
alquino
terminal
de
naturaleza

generalmente
hidrófoba
para
interaccionar
con
el
subsitio
S1’
de
la
enzima.
Ambos

fragmentos
se
han
unido
utilizando
la
CuAAC,
dando
lugar
a
los
correspondientes

1,2,3-­-triazoles
1,4-­-disustituidos.

F1

F2 O Cu (I) NN O
N
N3

+ H H
S N OH N OH
S O
OO O OO

2

Esquema
1.-­-
Método
general
de
síntesis
de
los
1,2,3-­-triazoles
1,4-­-disustituidos.

El
fragmento
F1
que
contiene
el
ZBG
posee
además
un
grupo
sulfona.
Este

grupo
es
muy
importante
por
su
capacidad
de
establecer
un
enlace
de
hidrógeno

con
el
esqueleto
peptídico
de
la
enzima,
dirigiendo
el
sustituyente
hidrófobo
hacia

el
bolsillo
S1’.
Los
alquinos
utilizados
se
han
seleccionado
en
un
trabajo
previo
en

el
que
se
ha
realizado
una
búsqueda
bibliográfica
de
inhibidores
de
MMP-­-2,
cuyas

interacciones
con
la
enzima
se
analizaron
mediante
técnicas
de
modelado

molecular
(44).
Algunos
de
los
alquinos
son
comerciales
y
otros
son
fácilmente

asequibles
mediante
la
síntesis
que
se
detalla
más
adelante.

Síntesis
del
fragmento
F1

La
síntesis
de
la
azida
2
se
muestra
en
el
esquema
2.
El
primer
paso
consiste

en
la
alquilación
del
4-­-nitrobencenotiol,
que
conduce
al
sulfuro
3
con
un

rendimiento
excelente
(98%).
A
continuación,
se
obtiene
la
sulfona
4
por
oxidación

con
oxone®
y
se
forma
el
tetrahidropirano
5
por
dialquilación
en
la
posición
a
de

la
sulfona.
La
saponificación
del
éster
metílico
con
hidróxido
sódico
para
dar
6
y
la

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