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J.
M.
ZAPICO

y
col.

El
compuesto
20
muestra
un
valor
de
CI50
=
1,4
nM
para
MMP-­-2
en
estas

condiciones.
Sin
embargo,
es
aún
más
interesante
la
alta
selectividad
que
presenta

en
su
interacción
frente
a
otras
MMPs.
Así,
su
actividad
frente
a
MMP-­-1

(CI50>1000)
y
MMP-­-7
(CI50>100),
dos
metaloproteasas
que
poseen
un
subsitio
S1’

poco
profundo
es
muy
inferior
(45).
Además,
es
también
selectivo
frente
a
otras

MMPs
caracterizadas
por
poseer,
al
igual
que
la
MMP-­-2,
un
bolsillo
S1’
profundo

como
son
la
MMP-­-8
(CI50>100
nM),
MMP-­-14
(CI50
=
65
nM)
y
MMP-­-9
(CI50
=
98

nM).
La
presencia
del
grupo
bifenilo,
que
confiere
una
gran
rigidez
y
adecuada

hidrofobicidad
y
longitud
para
introducirse
e
interaccionar
perfectamente
en
el

subsitio
S1’,
debe
ser
la
responsable
de
la
gran
actividad
y
selectividad
frente
a

otras
MMPs.
En
cuanto
al
compuesto
21,
en
el
que
el
sistema
de
bifenilo
rígido
se

ha
sustituido
por
un
grupo
p-­-metoxifenilo
más
flexible,
presenta
una
potencia

ligeramente
mayor
en
MMP-­-2
(0,3
nM).
Sin
embargo,
su
patrón
de
selectividades

frente
a
otras
MMPs
es
algo
mas
reducida.

Tabla
2.
Actividad
inhibitoria
de
20
y
21
en
diferentes
MMPs.

20
21

CI50,
nM
CI50,
nM

MMP-­-1
>1000
>1000

MMP-­-2
1.4
0.3

MMP-­-3
17.2
9.6

MMP-­-7
>100
70

MMP-­-8
>100
6.1

MMP-­-9
98
11.3

MMP-­-10
51
7.8

MMP-­-12
3.2
1.2

MMP-­-13
0.9
1.4

MMP14
65
8.2

En
resumen,
este
estudio
nos
ha
permitido
describir
un
nuevo
inhibidor
de

MMP-­-2
(20)
con
una
gran
potencia
(nanomolar
en
el
ensayo
colorimétrico
y

picomolar
en
zimografía)
y
una
interesante
selectividad
frente
a
MMP-­-9.
Además,

es
inactivo
frente
a
MMP-­-1,
MMP-­-7
y
MMP-­-8
y
presenta
una
actividad

considerablemente
menor
frente
a
MMP-­-3,
MMP-­-4
y
MMP-­-10.
Por
lo
tanto,
el

diseño
basado
en
fragmentos
que
hemos
utilizado
ha
resultado
muy
eficaz
para

obtener
nuevos
inhibidores
selectivos
de
esta
importante
familia
de
enzimas.

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