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J.
M.
ZAPICO

y
col.

Por
esta
razón,
hemos
empleado
el
esqueleto
de
a-­-sulfona-­-
a-­-

tetrahidopiranil
hidroxamato
en
el
diseño
de
nuevos
inhibidores
que,

manteniendo
la
potente
actividad
frente
a
MMP-­-2
y
selectividad
frente
a
MMP-­-1,

sean
también
selectivos
frente
a
otras
metaloproteasas,
especialmente
MMP-­-9.

RO NN O
H P1´ N

S N OH H
O OO S N OH

1 OO O

Figura
1.-­-
Inhibidores
de
MMP-­-2
descritos
con
estructura
general
1
(izquierda)
y
estructura

general
de
los
inhibidores
descritos
en
este
trabajo.

Para
ello,
hemos
utilizado
una
estrategia
basada
en
el
uso
de
química
“click”

para
conectar
el
fragmento
que
contiene
el
ZBG
con
otros
fragmentos
de
carácter

lipófilo,
seleccionados
para
interaccionar
con
el
subsitio
S1´de
la
enzima,
de

acuerdo
a
los
datos
recogidos
en
la
bibliografía
sobre
inhibidores
de
MMP-­-2
(28).

La
química
“click”
y,
concretamente,
la
reacción
de
cicloadición
1,3-­-dipolar

entre
una
azida
y
un
alquino
catalizada
por
cobre
(I)
(Copper
Azide
Alkyne

Cycloaddition,
CuAAC)
se
ha
utilizado
en
el
descubrimiento
de
inhibidores
de

diferentes
enzimas,
como
por
ejemplo
acetilcolinesterasa
(29-­-31),
proteasa
del

HIV-­-1
(32,
33),
tirosina
quinasa
de
Abelson
(34),
trans-­-sialidasa
de
tripanosoma

cruzi
(35),
y
caspasas
(36).
Se
ha
empleado
también
esta
estrategia
en
la
búsqueda

de
inhibidores
selectivos
de
MMP-­-7
frente
a
termolisina
y
colagenasa
(37).

2.
MATERIAL
Y
MÉTODOS

2.1.
Síntesis
general

Las
reacciones
sensibles
al
aire
se
realizaron
bajo
atmósfera
de
argón.
Los

disolventes
utilizados
se
purificaron
por
destilación
antes
de
su
uso:
el

tetrahidrofurano
sobre
sodio-­-benzofenona
bajo
atmósfera
de
argón
y
el

acetonitrilo
sobre
hidruro
cálcico.

La
separación
de
los
crudos
de
reacción
y
la
purificación
de
los
compuestos

obtenidos
se
llevó
a
cabo
por
cromatografía
en
columna
utilizando
gel
de
sílice

Merck
230-­-240
mesh
y
el
eluyente
indicado
en
cada
caso.
El
análisis
de
los

productos
de
reacción
se
realizó
por
cromatografía
en
capa
fina
(kiesegel
60F-­-
254).
Para
la
detección
de
los
compuestos
se
utilizó
luz
ultravioleta
(?
=
254
y
365

nm)
y
PMA
al
5%
en
etanol.

Los
puntos
de
fusión
se
determinaron
en
un
tubo
capilar
abierto
en
un

aparato
Stvert
Scientific
SMP3
y
están
sin
corregir.
Los
compuestos
se

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