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SÍNTESIS
DE
INHIBIDORES
SELECTIVOS
MMP--2….
caracterizaron
por
1H
RMN,
13C
RMN,
espectrometría
de
masas
y
análisis
elemental.
2.2.
Síntesis
del
fragmento
F1
(azida2)
[(4--Nitrofenil)sulfanil]acetato
de
metilo
(3).
A
una
disolución
de
4--
nitrobencenotiol
(5,05
g,
26,01
mmol)
en
DMF
(50
mL)
y
a
0
ºC
se
añade
K2CO3
(5,39
g,
39,02
mmol).
La
mezcla
de
reacción
se
agita
15
min
a
0
ºC,
a
continuación
se
añade
bromoacetato
de
metilo
(2,65
mL,
28,62
mmol)
y
se
agita
a
temperatura
ambiente
toda
la
noche.
Posteriormente,
se
diluye
con
AcOEt
(200
mL)
y
la
disolución
se
lava
sucesivamente
con
una
disolución
acuosa
saturada
de
NH4Cl
y
salmuera.
La
fase
orgánica
se
seca
(MgSO4),
filtra
y
evapora
a
sequedad.
El
residuo
obtenido
se
purifica
por
cromatografía
en
columna
sobre
gel
de
sílice,
empleando
como
eluyente
hexano:
AcOEt
85:15
para
dar
3
(5,80
g,
98%)
como
un
sólido
blanco,
P.F.
69,8--71.2
ºC
(EtOH).
[(4--Nitrofenil)sulfonil]acetato
de
metilo
(4).
A
una
disolución
de
3
(5,72
g,
25,17
mmol)
en
MeOH
(50
mL)
y
agua
(5
mL),
se
añade
a
0
ºC
Oxone
(38,69
g,
62,93
mmol).
La
reacción
se
agita
a
temperatura
ambiente
durante
2
h.
Los
restos
de
Oxone
se
eliminan
por
filtración
y
se
lavan
con
MeOH.
La
fracción
metanólica
se
concentra
a
vacío,
se
disuelve
en
AcOEt
y
se
lava
con
una
disolución
acuosa
saturada
de
NaHCO3
y
salmuera.
La
fase
orgánica
se
seca
(MgSO4),
se
filtra,
se
evapora
a
sequedad
y
se
recristaliza
en
AcOEt
para
dar
4
(5,84
g,
90%)
como
un
sólido
amarillento,
P.F.
130,3--131,8
ºC
(AcOEt).
4--[(4--Nitrofenil)sulfonil]tetrahidro--2H--pirano--4--carboxilato
de
metilo
(5).
A
una
disolución
de
4
(3,00
g,
11,57
mmol)
en
DMF
(30
mL)
a
0
ºC
se
añade
K2CO3
(4,00
g,
28,93
mmol).
La
mezcla
de
reacción
se
agita
a
temperatura
ambiente
durante
15
min
y
a
continuación
se
añaden
bis--(2--bromoetil)eter
(2,95
g,
12,73
mmol),
DMAP
(85
mg,
0,69
mmol)
y
yoduro
de
tetrabutilamonio
(256
mg,
0,69
mmol).
La
mezcla
de
reacción
se
agita
a
temperatura
ambiente
24
h
y
a
continuación
se
vierte
sobre
HCl
1N
(100
mL).
El
sólido
obtenido
se
filtra
y
se
lava
con
hexano
para
dar,
tras
recristalización
en
AcOEt,
5
como
un
sólido
amarillento
(4,66
g,
76%),
P.F.
192,8--194,6
ºC.
Ácido
4--[(4--nitrofenil)sulfonil]tetrahidro--2H--pirano--4--carboxílico
(6).
A
una
disolución
de
5
(3,94
g,
11,96
mmol)
en
THF
(40
mL)
se
añade
una
disolución
de
NaOH
1N
(120
mL)
y
la
mezcla
se
agita
4
h
a
temperatura
ambiente.
A
continuación
se
concentra,
se
suspende
en
H2O
y
se
lava
con
AcOEt.
La
fase
acuosa
se
acidifica
a
pH
2
con
HCl
3N
y
se
extrae
con
AcOEt.
La
fase
orgánica
se
seca
(MgSO4),
se
filtra
y
evapora
a
sequedad
para
dar
6
(3,40
g,
90%)
como
un
sólido
blanco,
P.F.
239,3--240,3
ºC
(descompone).
Ácido
4--[(4--aminofenil)sulfonil]tetrahidro--2H--pirano--4--carboxílico
(7).
A
una
disolución
de
6
(3,94
g,
12,50
mmol)
en
EtOH
(150
mL)
y
H2O
(50
mL)
se
103
