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CONSUELO BOTICARIO Y MARÍA CASCALES AN. R. ACAD. NAC. FARM.

activa en cualquier célula hipóxica particular. El HIF-1 puede ser con-
siderado como un mensajero que se traslada al núcleo para activar la
respuesta a la hipoxia a nivel transcripcional. Los detalles de esta res-
puesta están determinados por la programación del pasado (desarro-
llo) y el presente (fisiología) de cada célula. Quizás del 1 al 5% de to-
dos los genes humanos se expresan en respuesta a hipoxia en uno o
más tipos celulares de manera dependiente del HIF-1. La heteroge-
neidad en la expresión de dichos genes se observa incluso entre líne-
as celulares que han derivado de cánceres del mismo tipo histológi-
co. Similares hallazgos se han descrito para la expresión génica
dependiente de p53. Un factor adicional es la existencia de la proteí-
na relacionada HIF-2a, que puede también dimerizar con HIF-1ß. Los
heterodímeros que contienen HIF-1a y HIF-2a tienen especificidades
diferentes que se solapan, con respecto a inductores fisiológicos y a
la activación de genes. Una tercera proteína relacionada es la HIF-3a,
que parece funcionar inhibiendo la HIF-1a (1, 2).

4. REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DEL HIF-1a

Los organismos aeróbicos están constantemente obligados a con-
sumir oxígeno. Cuantas más células están presentes en un tejido más
oxígeno se necesita. Cuando una célula se divide y da lugar a dos cé-
lulas hijas, el consumo de oxígeno se eleva, por tanto no sorprende que
las vías principales que transducen señales proliferativas y de supervi-
vencia a partir de receptores de factores de crecimiento, también han
de inducir la expresión de HIF-1a como estrategia para el manteni-
miento de la homeostasis del oxígeno. Las células proliferantes expre-
san el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), que estimula
la angiogénesis con el objeto de proporcionar la perfusión adicional
requerida para mantener la oxigenación de un número mayor de cé-
lulas. Además las células proliferantes para generar ATP utilizan la ruta
glucolítica en lugar del metabolismo oxidativo. La inducción de la an-
giogénesis y la glucolisis, paralela con la proliferación celular, está me-
diada en parte por activación de la síntesis del HIF-1. La elevación del
HIF-1 en respuesta al estímulo de receptores de factores de crecimien-
to, difiere de la elevación del HIF-1a en respuesta a la hipoxia en dos
aspectos importantes. Primero, mientras la hipoxia eleva HIF-1a en to-
dos los tipos celulares, el estímulo mediante factores de crecimiento

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