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VOL. 76 (3), 379-408, 2010 HIPOXIA Y CÁNCER

ción que se unan al DNA en sitios adyacentes. PAS es un dominio Per-
Arnt-Sim con sus repeticiones A y B, que se encuentra en ambas subu-
nidades. TAD, el dominio de transactivación, se encuentra en ambas su-
bunidades en el extremo C-terminal, pero la subunidad hHIF-1a, posee
otro dominio N-TAD más cercano al terminal N. Esta bicefalia en el do-
minio TAD no es corriente entre los factores de transcripción. El C-TAD
del HIF-1a es el lugar de hidroxilación de la asparragina por el factor
inhibidor del HIF (FIH), que inhibe la actividad transcripcional de esta
subunidad. Ambas subunidades poseen también motivos NLS o seña-
les de localización nuclear en el terminal N, y el hHIF-1a, posee otro
NLS cercano al C terminal.

3. HOMEOSTASIS DEL ÓXIGENO

El HIF es el principal factor implicado en las respuestas adaptati-
vas a cambios en la oxigenación de los tejidos. Es un a/ß heterodíme-
ro que consiste en una subunidad, HIF-1ß, expresada constitutivamen-
te y otra subunidad, HIF-1a, cuya expresión se encuentra enormemente
regulada. La expresión de esta última la determina el ritmo de su sín-
tesis y degradación. La síntesis del HIF-1a está regulada por mecanis-
mos independientes del oxígeno, mientras que su degradación se regu-
la principalmente por mecanismos que dependen del oxígeno. Hasta la
fecha se han identificado más de 100 genes cuya expresión se activa
por el HIF.

Son de importancia relevante para el cáncer, cuatro grupos de ge-
nes cuya expresión se induce por el HIF-1 y codifican las siguientes
proteínas: factores angiogénicos, transportadores de la glucosa y en-
zimas glucolíticos, factores de supervivencia y factores de invasividad.

La expresión de varios de los genes objetivo de HIF-1, tales como
el factor de crecimiento vascular endotelial (vegf), se induce por hipo-
xia en la mayoría de tipos celulares. Sin embargo, para la mayoría de
los genes objetivo de HIF-1, la expresión se induce por hipoxia de ma-
nera específica al tipo celular. Como la actividad del HIF-1 se induce
por hipoxia en casi todos los tipos celulares, está claro que el HIF-1
por si solo, no puede explicar la expresión génica específica, más bien,
es la interaccion funcional del HIF-1 con otros factores de transcrip-
ción lo que determina el subgrupo de genes objetivo de HIF-1 que se

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