Page 10 - 76_03

CONSUELO BOTICARIO Y MARÍA CASCALES AN. R. ACAD. NAC. FARM.

mama (MCF-7) estimuladas con heregulina mostraron un incremento
en la síntesis de HIF-1a, que fue inhibida por tratamiento con rapa-
micina, un antibiótico macrolido que inhibe el objetivo en mamíferos
de la rapamicina quinasa (mTOR), que funciona más allá de la PI3K
y la AKT (6). El efecto de la heregulina estuvo mediado vía la región
5 - no traducida del mRNA HIF-1a. Los objetivos conocidos para la
fosforilación por mTOR son reguladores de la síntesis proteica (Figura
3). No obstante, no se sabe si la fosforilación de estas proteínas por
mTOR es necesaria o suficiente para el incremento de la síntesis de
HIF-1a. La traducción de varias docenas de diferentes mRNA está re-
gulada por esta vía. Las secuencias específicas en la región 5 - no tra-
ducida, puede determinar el grado al cual la traducción de cualquier
mRNA puede modularse por mTOR (2, 5).

La expresión de la proteína HIF-1a es muy sensible a cambios en
su ritmo de síntesis debido a su vida media extremadamente corta en
condiciones no hipóxicas. Además de los efectos sobre la síntesis de
HIF-1a, se ha demostrado que la activación de la vía señalizadora
RAF-MEK-ERK estimula la función del dominio de transactivación
de HIF-1a. Este efecto se debe, al menos en parte, a la fosforilación
por ERK del coactivador p300, con el cual interaccionan los dominios
de transactivación. A diferencia de la hipoxia, que induce la estabili-
dad y actividad transcripcional de HIF-1a en todos los tipos celula-
res, la regulación de la actividad HIF-1 por señalización por factores
de crecimiento es específica de la célula. Por ejemplo, en células MCF-
7, la heregulina induce la síntesis proteica de HIF-1a, pero no indu-
ce la función del dominio de transactivación, mientras que el trata-
miento de células de cáncer de próstata (PC-3) con rapamicina inhibe
la estabilidad y la función del dominio de transactivación del HIF-1a.
Las mutaciones oncogénicas que activan las vías de transducción de
señales, inducen la actividad de HIF-1a por varios mecanismos.

Las mutaciones de pérdida de función en genes supresores de tu-
mores se asocian con mayor actividad del HIF-1. La pérdida de la fun-
ción VHL origina una elevación notable en la actividad HIF-1 en con-
diciones no hipóxicas, debido a la alteración en la ubiquitinación y
posterior degradación por el proteosoma del HIF-1a y HIF-2a. Aunque
la regulación, dependiente del O2, de la transactivación está todavía in-
tacta, FIH-1 puede llegar a ser limitante en condiciones de sobreexpre-
sión de HIF-1a y HIF-2a, que conducirían a un incremento en HIF-1

386