Page 11 - 76_03

VOL. 76 (3), 379-408, 2010 HIPOXIA Y CÁNCER

transcripcionalmente activo, en condiciones no hipóxicas, en células
carentes de VHL. Para algunos otros oncogenes y genes supresores de
tumores, la mutación no solo tiene un efecto marcado en la progre-
sión al cáncer, sino también sobre la actividad del HIF-1. Algunos fac-
tores de crecimiento, como el factor de crecimiento insulínico 2 (IGF2)
y el factor transformante del crecimiento alfa (TGFa), son también ge-
nes objetivo de HIF-1. La unión de estos factores a sus receptores -el
receptor del factor de crecimiento insulínico 1 (IGF1R) y el receptor
del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), respectivamante- acti-
van vías de transducción de señales que conducen a la expresión del
HIF-1a y a la proliferación y supervivencia celulares. Por tanto, el HIF-
1 contribuye a las vías de señalización autocrinas que son cruciales
para la progresión al cáncer. Los mecanismos que conducen a los ele-
vados niveles de HIF-1a han sido esclarecidos mediante experimentos
en líneas celulares cancerosas y se han complementado con demostra-
ciones inmunohistoquímicas de sobreexpresión del HIF-1a en biopsias
de cáncer humano (2).

5. CAMBIOS POST-TRADUCCIONALES EN EL HIF-1a

La señalización vía factor inducible por hipoxia 1a requiere múl-
tiples modificaciones post-traduccionales. Estas modificaciones son
las que regulan la vida media del HIF-1a y van a mediar su desesta-
bilización y degradación. Entre estos cambios post-traduccionales
cabe citar: las prolina hidroxilasas, la unión a la proteína VHL, la hi-
droxilación de la asparragina, la acetilación de la lisina y la acción de
las quinasas (7).

Dos prolina hidroxilasas (PH) dependientes de oxígeno, que hidro-
xilan la subunidad alfa del heterodímero HIF a/ß, determinan su es-
tabilidad y actividad. La hidroxilación de los residuos de prolina en
el dominio de degradación, dependiente de oxígeno (ODDD) del HIF-
1 (prolinas 402 y 564 del HIF-1a humano), señala la unión del HIF-
1a a un complejo ubiquitina ligasa E3 que contiene la proteína von
Hippel-Lindau (VHL) (Figura 4). VHL junto con un grupo de proteí-
nas, elongina B elongina C, Cul 2 y Rbx-1, regula la vida media de
HIF-1a en células bien oxigenadas. La interacción del HIF-1a con
VHL se acelera por acetilación del residuo lisina en 532, mediante una
acetil transferasa (ARD1). La eliminación del HIF-1a ocurre median-

387