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CONSUELO BOTICARIO Y MARÍA CASCALES AN. R. ACAD. NAC. FARM.

Figura 4. La hidroxilación es la clave de la regulación del HIF-a. En condicio-
nes normóxicas (niveles elevados de pO2) la prolil hidroxilasa (PH) y el factor inhi-
bidor de HIF-1 (FIH) son activos. Estas dioxigenasas usan oxígeno y 2-oxoglutarato
(2-OG), para hidroxilar dos residuos prolina situados en el dominio de degradación
dependiente de oxígeno (ODDD) y un residuo asparragina en el dominio de activa-
ción transcripcional C-terminal (C-TAD). La hidroxilación de las prolinas señala la
unión a la proteína Von Hippel-Lindau (VHL), que contiene el complejo ubiquitina
ligasa E3 que ubiquitina al HIF-1a marcándolo para su destrucción por el proteoso-
ma. La hidroxilación del residuo asparragina promueve la interacción con un co-ac-
tivador el CBP/p300 que modula la respuesta del HIF-1a (modificado de (2)).

te la ubiquitinación post traduccional y posterior reconocimiento por
la maquinaria destructora del proteosoma (Figura 4). Así que, en pre-
sencia de oxígeno y pocos minutos después de su síntesis, la subuni-
dad HIF-1a sufre hidroxilaciones, se ubiquitina y se degrada por el
proteosoma (2, 8, 9).

Las mutaciones en el gen vhl, que conducen a la pérdida de su fun-
ción, se asocian con el carcinoma de células renales (RCC) y con la
enfermedad VHL, un síndrome familiar. El HIF-1a es, por tanto, es-
table y activo en estas patologías e induce la transcripción de genes
cuyos productos actúan promoviendo la vascularización en los tumo-
res. Estas observaciones dan buena cuenta de la estrecha conexión
existente entre HIF, angiogénesis y tumorigénesis (10, 11).

La PH, de la que existen tres isoformas, se regula a varios niveles.
La concentración de oxígeno, no solo determina la actividad PH sino
también su expresión, ya que los genes phd2 y phd3, pero no phd1, se
regulan por hipoxia/HIF (12). Esta regulación feedback asegura la rá-

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